2019年的生物制藥行業(yè)有令人興奮的發(fā)展和帶動(dòng)行業(yè)的變革，同時(shí)也有值得反思的錘煉！這終是一個(gè)值得回味的己亥年。

       阿爾茨海默癥的新藥

       阿爾茨海默氏?。ˋD）是癡呆癥的最常見(jiàn)形式，是一種進(jìn)行性疾病，其癥狀在數年后逐漸惡化，最終導致死亡。國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )估計2019年全球有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥，到2050年，這一數字將增加到1.52億，意味著(zhù)每3秒鐘就有一個(gè)人患病。該疾病領(lǐng)域是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。無(wú)數制藥公司都布局了該領(lǐng)域，但是AD仍然是人類(lèi)歷史上一大難關(guān)，目前依舊沒(méi)有有效的治療可以阻止這種疾病。在2019年，在該領(lǐng)域上有兩款藥物大受關(guān)注，分別是美國生物技術(shù)公司Biogen和日本制藥公司Eisai的aducanumab，以及由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的GV-971。在過(guò)去的幾年里，隨著(zhù)阿爾茨海默病的藥物遭遇失敗，Biogen的aducanumab似乎是最后的希望，盡管許多批評者持懷疑態(tài)度。然而，在2019年3月，因無(wú)效性分析結果不理想，Biogen和及其合作伙伴Eisai公司宣布將停止aducanumab在阿爾茨海默氏癥輕度認知障礙患者中的全球III期試驗（ENGAGE和EMERGE），以及II期試驗EVOLVE和長(cháng)期擴展Ib期試驗PRIME 。Biogen的股價(jià)也因此下跌超過(guò)25％然后在2019年10月23日，此事出現了驚天大反轉。兩家公司宣布，在與美國FDA討論并進(jìn)一步分析數據后，他們將尋求監管機構批準該藥物。III期臨床試驗達到了其主要終點(diǎn)，臨床癥狀明顯減輕。該公司認為，一部分患者服用了足夠高劑量的藥物，他們的數據在認知和功能測量方面有顯著(zhù)的益處，包括記憶、定向和語(yǔ)言，以及在日常生活活動(dòng)方面的益處。aducanumab的生物制劑許可上市申請（BLA）計劃將于2020年初向FDA遞交。

       12月5日，在圣地亞哥舉行的第12屆阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)會(huì )議上，Biogen公司展示了關(guān)于aducanumab的完整數據。雖然有一些積極的數據非常有趣，但也有一些關(guān)于安全信號和兩個(gè)試驗之間的混合結果，這可能會(huì )讓FDA對是否應該批準藥物展開(kāi)激烈的辯論。在這方面，aducanumab“過(guò)山車(chē)式”的大起大落不太可能結束。針對阿爾茨海默癥，值得一提的是，2019年11月2日，中國國家藥品監督管理局發(fā)布公告表示，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名：九期一，GV-971）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。結束了阿爾茨海默病領(lǐng)域17年內無(wú)新藥上市的歷史。

       全球首個(gè)埃博拉**上市

       2019年11月11日，默沙東的Ebola（埃博拉）**Ervebo(V920)通過(guò)了歐洲委員會(huì )的批準，成為全球首款獲批上市的埃博拉**，用于18歲以上人群中因扎伊爾埃博拉病毒引起的埃博拉病毒?。‥VD），也稱(chēng)埃博拉出血熱。Ervebo是由改造過(guò)的水皰性口炎病毒(VSV)和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白組成，可以通過(guò)產(chǎn)生輕微感染來(lái)激活免疫系統，使其產(chǎn)生針對埃博拉病毒的抗體。根據歐盟的批準，默沙東可在德國啟動(dòng)許可劑量的生產(chǎn)，預計將于2020年第三季度開(kāi)始上市。12月19日，Ervebo也獲得了美國FDA的批準，成為美國FDA批準的首個(gè)預防EVD的**。默沙東董事長(cháng)兼首席執行長(cháng)Kenneth C. Frazier說(shuō)：“這是一個(gè)歷史性的里程碑，證明了科學(xué)、創(chuàng )新和公私伙伴關(guān)系的力量。”剛果民主共和國目前正爆發(fā)有史以來(lái)第二大EVD疫情。自2018年8月以來(lái)，該國有3000多人檢測出埃博拉陽(yáng)性，超過(guò)2000人死于埃博拉。默沙東是在2014年西非埃博拉疫情爆發(fā)后首先接手了**的開(kāi)發(fā)。從2015年開(kāi)始，該公司在幾內亞進(jìn)行了非常成功的臨床試驗。世界衛生組織在4月份發(fā)布的數據表明，這種**可以保護97.5％的接種者。

       在未獲批之前，礙于疫情的嚴重性，默沙東已響應世界衛生組織(WHO)的要求，提供了大量的研究制劑，并在剛果地區進(jìn)行了注射。2018年，該國有25萬(wàn)多人使用了該公司的Ervebo。剛獲得的歐盟和美國FDA的批準或將有助于Ervebo全面推廣。另一種由強生公司(Johnson & Johnson)開(kāi)發(fā)的埃博拉**正在戈馬市(Goma）5萬(wàn)人中進(jìn)行接種。戈馬市位于剛果東部的Rwandan（盧旺達）邊境，有200萬(wàn)人口。兩種**的不同之處在于，強生**需要兩次注射，間隔8周；而默克**只需要一次注射。

       Keytruda成為癌癥治療的基石

       在2019年6月的一次投資者日會(huì )議上，默沙東首席商務(wù)官Frank Clyburn表示，在不久的將來(lái)，Keytruda（帕博利珠單抗）將成為一種基本的癌癥治療手段。目前Keytruda的臨床試驗涉及到了25種不同類(lèi)型的癌癥……而Keytruda正在改變當今患者的治療方式。盡管彼時(shí)許多分析師對默沙東公司過(guò)度依賴(lài)Keytruda而感到擔憂(yōu)，但隨著(zhù)Keytruda適應癥的不斷獲批，Clyburn的這些預言被證明不是為了哄抬股價(jià)而夸下的?？?。有分析家認為，Keytruda即將取代AbbVie的Humira（2023年失去美國市場(chǎng)專(zhuān)利保護）在2025年之后成為世界上銷(xiāo)量最大的藥物。

       并且，Keytruda 自2014年以來(lái)已經(jīng)獲得了超過(guò)22項適應癥批準。根據最近的（2019年12月12日）臨床數據顯示，Keytruda單藥一線(xiàn)治療表達PD-L1（腫瘤比例評分[TPS]≥1%）的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者，表現出總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和客觀(guān)緩解率(ORR)的改善，無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何。隨著(zhù)2020年的到來(lái)，Keytruda也可能會(huì )獲得更多的批準，有望在未來(lái)獲得更多收入。

       HIV治療的持續改善

       2018年11月，雅培實(shí)驗室的研究人員發(fā)現了一種新的HIV毒株，這也是近20年來(lái)首次發(fā)現的一種新的HIV-1亞型(Group M)，它的起源可以追溯至非洲的剛果民主共和國。這一新菌株的發(fā)現，意味著(zhù)研究人員或可開(kāi)發(fā)出針對艾滋病的潛在新療法。自艾滋病在全球流行以來(lái)，已有超過(guò)7500萬(wàn)人曾被HIV病毒感染。這一曾經(jīng)近似“死刑”宣判的疾病，隨著(zhù)新藥物和新療法的發(fā)展，已有超3790萬(wàn)人得以控制病情并繼續存活下來(lái)。而在2019年，有多項針對HIV病毒的新療法獲批。

       例如，默沙東的Pifeltro和Delstrigo被批準聯(lián)合用藥治療HIV-1患者；吉利德公司的Descovy被批準用于HIV暴露前預防。此外，還有許多新的療法尚在研發(fā)之中，例如，GSK旗下ViiV的Cabotegravir和楊森的rilpivirine聯(lián)合用藥；北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團隊發(fā)明的使用CRISPR技術(shù)和調節蛋白BRD4的骨髓移植；長(cháng)非編碼RNA的遺傳修飾等等。值得一提的是，鄧宏魁教授還以“表明CRISPR基因編輯技術(shù)可以在感染HIV的成年人中安全使用”成功入選Nature發(fā)布的2019年影響世界的十大科學(xué)人物。

       隨著(zhù)2019年這些潛在療法的發(fā)現，將為未來(lái)HIV患者的治療帶來(lái)更多的選擇。

       年度大型并購

       2019年生物醫藥行業(yè)并購火熱，同時(shí)隨著(zhù)一些并購案的發(fā)生，行業(yè)格局也發(fā)生了幾次大規模的變化。

       其中不得不提的是，2019年1月，BMS宣布將以740億美元收購Celgene，交易于11月完成，Celgene成為BMS的全資子公司，合并后的公司擁有9種產(chǎn)品，年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元。自合并以來(lái)，BMS先后獲批了一些藥物上市，其中包括由Celgene開(kāi)發(fā)的用于治療患有β地中海貧血癥的成年患者的Reblozyl(luspatercept-AAMT)。另外BMS還于12月18日宣布，已向美國FDA提交了liso-cel（CD19 CAR-T)的BLA。2019年6月25日，艾伯維（AbbVie）宣布將以總價(jià)值約為630億美元收購艾爾?。ˋllergan）。

       艾伯維指出，這筆規模如此之大的交易是為了迅速擴大其增長(cháng)平臺的規模，并實(shí)現其降低對Humira(阿達木單抗)依賴(lài)的戰略目標。合并之后的公司將包括多個(gè)具有領(lǐng)導地位的領(lǐng)域如免疫、血液腫瘤、醫美、神經(jīng)科學(xué)、女性健康、眼科護理和病毒學(xué)，預計在未來(lái)十年內迎來(lái)高增長(cháng)率。根據監管機構和Allergan的股東批準，預計到2020年初交易將完成。2019年2月，瑞士制藥巨頭羅氏(Roche)宣布以48億美元的價(jià)格收購基因治療公司Spark Therapeutics，但是在競爭監管機構對這筆交易進(jìn)行審議的過(guò)程中，這筆交易一再被推遲。在委員會(huì )工作人員進(jìn)行了為期10個(gè)月的詳盡審查之后，羅氏于12月16日獲得了完成交易所需的所有反壟斷批準，該項交易終于塵埃落定。

       羅氏也因此手握兩款血友病領(lǐng)先療法，另外其眼科業(yè)務(wù)也迎來(lái)了基因療法Luxturna。這或許是2019年最引人注目的幾宗并購案，但還有一些并購案，也在影響著(zhù)整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)云變化。例如：Mylan與輝瑞普強（Upjohn）的合并。這一新公司將通過(guò)整合原兩家公司高度互補的業(yè)務(wù)，進(jìn)一步拓展市場(chǎng)。全新的產(chǎn)品管線(xiàn)中將出現許多知名品牌，如Epi-Pen，Viagra，Lipitor，Celebrex等，預計將在2020年收入達到200億美元。

       第一個(gè)3D人類(lèi)心臟

       針對器官修復等新技術(shù)的發(fā)展需要，3D打印成為了生物技術(shù)和材料技術(shù)融合的典范。但是在現階段，3D打印材料的瓶頸制約著(zhù)3D打印技術(shù)的發(fā)展，生物醫用材料的3D打印尤其困難；但在生物3D打印技術(shù)方面也還是取得了重大進(jìn)展，實(shí)現了利用該技術(shù)來(lái)制造生物組織。然而，一直沒(méi)有制造出一個(gè)真正的器官。2019年 4 月，以色列特拉維夫大學(xué)（Tel Aviv University）的研究團隊采用人體組織（研究小組使用了病人自己的細胞和各種生物材料，如膠原蛋白和糖蛋白），首次 3D 打印出了一顆完整心臟，而在此之前，人們所打印出的心臟通常采用的都是人工材料。

       首席研究員Tal Dvir表示：“這顆心臟是由人類(lèi)細胞和病人特有的生物材料制成的，這些材料作為生物墨水可以用于復雜組織模型的3D打印。這顆心臟雖然形態(tài)較小，大小只與一顆兔子心臟相仿，但它擁有完整的細胞、血管和心腔。在過(guò)去，人們成功地用3D打印出了心臟的結構，但沒(méi)有細胞或血管。我們的結果證明了我們的方法在未來(lái)工程個(gè)性化組織和器官替換方面的潛力。”

       暫?？蛇z傳基因編輯

       基因編輯技術(shù)在人類(lèi)基因組的特定位置插入、替換、移除或修改DNA，有潛力為患有各種嚴重或潛在致命遺傳疾病的患者提供持久的或更具治療性的效果。但基因編輯技術(shù)什么時(shí)候合適使用，什么時(shí)候不適合一直是國際科學(xué)界極為關(guān)注并致力解決的問(wèn)題。在2018年年底發(fā)生“基因編輯挑戰倫理事件”四個(gè)月后（2019年3月），來(lái)自7個(gè)國家的18名主要研究人員和生物倫理學(xué)家，其中包括張鋒和Emmanuelle Charpentier等在基因編輯領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的科學(xué)家們，呼吁暫?？蛇z傳基因組編輯。這項暫停呼吁并非要求永久禁止，而是呼吁建立一個(gè)國際框架，各國在保留自主決定權的同時(shí)，自愿承諾，除非滿(mǎn)足某些條件，否則不會(huì )批準任何臨床生殖系編輯的使用。

       2019年8月27日，代表細胞和基因治療以及更廣泛的再生醫學(xué)領(lǐng)域的國際倡導組織再生醫學(xué)聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了一份治療開(kāi)發(fā)人員原則聲明，為基因編輯應用于治療制定了一個(gè)生物倫理框架。這項《原則聲明》由ARM 基因編輯工作組開(kāi)發(fā)，并由13名使用基因編輯技術(shù)的治療開(kāi)發(fā)人員簽署。聲明明確了基因編輯和基因修飾的道德使用的5項關(guān)鍵原則：認可體細胞基因編輯的治療應用研究；支持使用基因編輯標準，以促進(jìn)發(fā)展安全有效的基因編輯療法；呼吁繼續發(fā)展國家和區域調控框架，以指導體細胞基因編輯技術(shù)的發(fā)展；生殖系基因編輯目前在人類(lèi)臨床環(huán)境中是不合適的；共同承諾。正式簽署這些原則的該領(lǐng)域的公司。

       一種新型商業(yè)模式獲得日本制藥巨頭青睞

       2019年9月7日，日本住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）與Roivant Sciences聯(lián)合宣布，兩家公司簽署了一項聯(lián)盟合作意向書(shū)。住友制藥計劃支付30億美元的預付款，從Roivant收購該公司旗下5家子公司的所有股權，并有權繼續收購另外6家子公司。住友制藥并將獲得使用Roivant專(zhuān)有技術(shù)平臺DrugOme和Digital Innovation的權益。Roivant的高管將參與Roivant與住友制藥的合作，以確保聯(lián)盟的成功。該交易最初在9月份宣布，但更多細節在11月份公布。本次交易共涉及25種試驗性藥物的開(kāi)發(fā)工作及技術(shù)專(zhuān)利。交易完成后，住友制藥將接手專(zhuān)注女性健康和內分泌疾病的Myovant Sciences、專(zhuān)注泌尿系統疾病的Urovant Sciences、專(zhuān)注兒童罕見(jiàn)疾病的Enzyvant Therapeutics、專(zhuān)注呼吸系統罕見(jiàn)疾病的AltavantSciences、以及致力于開(kāi)發(fā)囊性纖維化基因治療的新型vant，Spirovant Sciences。

       Roivant由一個(gè)中央研發(fā)平臺和20家專(zhuān)注各領(lǐng)域的生物醫藥初創(chuàng )公司組成。Roivant旨在協(xié)調資源利用的同時(shí)，進(jìn)行技術(shù)轉化，提高研發(fā)和推廣效率，發(fā)展商業(yè)化治療方案；而這些子公司名均以“vant”結尾，它們構成“vant系”；目前正在進(jìn)行45種在研藥物的臨床前和臨床試驗。Roivant Sciences創(chuàng )立雖僅有5年歷史，但在生物醫藥領(lǐng)域卻十分獨樹(shù)一幟。公司創(chuàng )始人Vivek Ramaswamy在工作期間發(fā)現，一些藥企會(huì )因為藥效之外的種種原因放棄一些藥物研發(fā)，這一點(diǎn)為Vivek創(chuàng )立Roivant提供靈感。此次出售標標志著(zhù)Ramaswamy的商業(yè)模式及其與生物技術(shù)公司的接洽方式得到了驗證。這筆交易在2019年12月30日宣告完成。

       普渡制藥申請破產(chǎn)

       2019年標志著(zhù)奧施康定(OxyContin)的制造商普渡制藥(Purdue Pharma)的衰落。2019年9月，普渡制藥申請破產(chǎn)，同意支付100億至120億美元的法律和解金，希望了結有關(guān)該公司通過(guò)非法推動(dòng)其成癮性止痛藥OxyContin的銷(xiāo)售、助長(cháng)美國阿 片類(lèi)藥物風(fēng)潮的指控。奧施康定于1996年首次上市，此前，該公司因對奧施康定采取激進(jìn)的營(yíng)銷(xiāo)策略而遭到數千起訴訟。州和地方政府實(shí)體指責該公司的做法導致了美國的阿 片類(lèi)藥物危機，這場(chǎng)危機已導致數千人因服用過(guò)量阿 片類(lèi)藥物而死亡。

       雖然該公司正在申請破產(chǎn)，但它將繼續采用新的管理結構。新公司將由一個(gè)由索賠人挑選并經(jīng)破產(chǎn)法院批準的董事會(huì )管理。當新公司成立時(shí)，它將貢獻“數千萬(wàn)劑量”的花費很少或無(wú)需花費的阿 片類(lèi)藥物過(guò)量逆轉藥物和治療，如納美芬和納洛酮。除了普渡大學(xué)100%的資產(chǎn)被納入破產(chǎn)計劃之外，這家私人控股公司的大股東Sackler 家族還同意出資至少30億美元，并有可能通過(guò)出售其在美國以外的資產(chǎn)以獲得更多的資金支持；比如Mundipharma，在整個(gè)和解談判過(guò)程中，它的估值約為15億美元。需要說(shuō)明的是，普渡制藥公司引起眾怒，并不是奧施康定有很大問(wèn)題，而是他們?yōu)榱虽N(xiāo)量，虛假夸大宣傳藥效，隱瞞嚴重副作用的后果。奧施康定本身確實(shí)是具有強烈止痛作用，2009年我國也核準引進(jìn)，是用來(lái)緩解癌癥晚期病患的痛苦。但我國的**藥物管理方面相當嚴格，醫生在開(kāi)處此類(lèi)止痛藥，都需要負責任，普通患者也不可能輕易獲取到，因此不可能出現像美國的泛濫現象。說(shuō)到底，阿 片類(lèi)止痛藥是良藥，還是毒品，取決于政府的監管和藥廠(chǎng)的良心。

       與致癌物相關(guān)的召回

       盡管由于眾多問(wèn)題而召回藥品的情況并不少見(jiàn)，但2019年似乎有許多召回事件都涉及制造過(guò)程中發(fā)現的致癌物問(wèn)題。2019年的召回事件開(kāi)始于召回存在致癌物的降壓藥的多次召回。FDA召回了來(lái)自不同制造商的許多不同類(lèi)型的血管緊張素II受體阻滯劑，原因是存在一種稱(chēng)為N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NDMA）的雜質(zhì)，這是一種已知的致癌物。Teva和Camber Pharmaceuticals這樣的公司召回了許多氨氯地平和氯沙坦鉀片，發(fā)現它們被已知的環(huán)境污染物NMBA污染。

       幾個(gè)月以來(lái)，有許多批次被召回，因此不可避免的會(huì )對受污染的降壓藥提起訴訟。被發(fā)現受污染的不僅僅是降壓藥。由于NDMA的存在，雷尼替丁片劑也被召回，該片劑用于減少胃酸。11月，Aurobindo加入了賽諾菲(Sanofi)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、諾華(Novartis)、Reddy博士實(shí)驗室、Perrigo、Novitium Pharma和Lannett Company等公司的行列，召回了雷尼替丁(ranitidine)藥片。2020年，生物制藥的發(fā)展依然在路上，坎坷必然存在，但更多的是希望。醫麥客將與您共同記錄行業(yè)發(fā)展的每一個(gè)瞬間；醫路有你，麥向未來(lái)！