12月27日，CDE官網(wǎng)顯示，FDA批準的首個(gè)氘代藥物氘代丁苯那嗪在中國遞交NDA申請。
氘代丁苯那嗪
氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine，所有權屬Teva）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個(gè)甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），于2017 年 4 月 3 日獲美國FDA批準用于治療亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington's disease)，是FDA首個(gè)批準上市的氘代藥物。
根據2018年11月1日CDE發(fā)布的第一批臨床急需境外新藥名單，其中包含了氘代丁苯那嗪與丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪適應癥為遲發(fā)性運動(dòng)障礙、亨廷頓氏舞蹈癥，丁苯那嗪適應癥僅為亨廷頓氏舞蹈癥。而目前丁苯那嗪尚未在中國申請上市，根據國家對罕見(jiàn)病的重視，以現行罕見(jiàn)病藥物審評的速度，氘代丁苯那嗪應將很快登陸中國市場(chǎng)。
氘代藥物研發(fā)優(yōu)勢
為什么在已有丁苯那嗪的情況下，與其結構幾乎完全一致的氘代丁苯那嗪還是被FDA批準呢？主要原因在于氘代藥物相對于其氘代原型藥來(lái)說(shuō)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、氘代藥物的分解速度較慢，在體內的停留時(shí)間更長(cháng)，需要的用藥頻率降低；
2、具備動(dòng)力學(xué)同位素效應，氘代藥物的代謝率顯著(zhù)降低，因此半衰期更長(cháng)；
3、氘代后可以減少有毒代謝產(chǎn)物的形成，進(jìn)而降低**；
4、氘代藥物相對原型更穩定，導致藥物相互作用減少。
目前，氘代藥物的研發(fā)主要是對現有藥物的氘代化，這一研發(fā)趨勢的主要原因有兩方面：（1）現有藥物的有效性與安全性都已經(jīng)過(guò)驗證，基于氫（H）原子的氘（D）代對整個(gè)分子的影響微乎其微，不會(huì )影響藥物分子與其結合部位的有效結合作用，最大程度地保留了其有效性及安全性，甚至氘代后的產(chǎn)物更優(yōu)于其原型藥物；（2）由于之前藥企對藥物氘代的認識不足，導致很多藥物的氘代衍生物未被專(zhuān)利保護，沒(méi)有專(zhuān)利保護的困擾，對很多企業(yè)來(lái)說(shuō)，對此類(lèi)氘代藥物類(lèi)新藥的研發(fā)風(fēng)險大大小于新骨架結構的創(chuàng )新藥物研發(fā)。
國外氘代藥物研發(fā)進(jìn)展
包括氘代丁苯那嗪在內，目前國外已有大約二十多個(gè)氘代藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，下面將就這些藥物的臨床進(jìn)展做一介紹。
Teva氘代藥物
氘代丁苯那嗪最早由Auspex Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)。Auspex公司是業(yè)界有名的專(zhuān)注于氘代藥物及罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的公司，于2015年被Teva收購，由此Teva擁有了Auspex開(kāi)發(fā)的包括氘代丁苯那嗪在內的一系列氘代藥物的所有權。
氘代丁苯那嗪的亨廷頓氏舞蹈癥、遲發(fā)性運動(dòng)障礙適應癥已經(jīng)得到美國FDA批準。目前，氘代丁苯那嗪尚有其他適應癥處在臨床階段，包扣原發(fā)性肌張力不全（I/II期）、運動(dòng)障礙性腦癱（III期）及抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征（III期）。此外，Teva還有左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560處在臨床I期階段。
Concert 開(kāi)發(fā)氘代藥物
Concert Pharmaceuticals是國外另一家專(zhuān)注于氘代藥物開(kāi)發(fā)的公司，其已開(kāi)發(fā)了很多氘代藥物，并與多家其他藥企進(jìn)行了廣泛的合作。
其開(kāi)發(fā)的CTP-656于2017年被Vertex Pharmaceuticals收購，CTP-656是Ivacaftor的氘代衍生物，其適應癥為囊性纖維化，目前處在II期臨床階段。
此外，Concert 還與Avanir Pharmaceuticals達成協(xié)議合作開(kāi)發(fā)CTP-786，與Jazz Pharmaceuticals合作開(kāi)發(fā)JZP-386，與Processa Pharmaceuticals合作開(kāi)發(fā)CTP-499，與Celgene Corporation合作開(kāi)發(fā)CTP-730。
CTP-786是右美沙芬的氘代衍生物，目前開(kāi)發(fā)的適應癥有**分裂癥（II/III期）、阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)（III期）、Neurobehavioral Disinhibition（II期）及難治性抑郁癥（II期）等。JZP-386是羥丁酸鈉的氘代衍生物，目前已完成嗜睡癥的I期臨床研究。CTP-499是1-[(S)-5-hydroxylhexyl]- 3,7-dimethylxanthi-ne (HDX)的氘代衍生物，目前已完成2型糖尿病腎病的II期臨床研究。CTP-730是Apremilast的氘代衍生物，目前僅處在I期臨床階段。
其他藥物如CTP-518，CTP-543，CTP-692，CTP-347及CTP-354的相關(guān)權利屬Concert自己獨有。CTP-518為阿扎那韋的氘代衍生物，目前僅完成健康受試者的I期研究。CTP-543 為Ruxolitinib的氘代衍生物，是一種JAK1/2抑制劑，其適應癥斑禿已處在II期臨床狀態(tài)。CTP-692是D-絲氨酸的氘代衍生物，其**分裂癥適應癥正處于II期臨床階段。CTP-347為帕羅西汀的氘代衍生物，已完成I期臨床。CTP-354為L(cháng)-838417的氘代衍生物，已完成已完成I期臨床。
BMS-986165
BMS-986165是BMS公司獨立開(kāi)發(fā)的全新結構的氘代藥物，是一種選擇性的酪氨酸激酶2（Tyk2）抑制劑。目前針對銀屑病的研究已進(jìn)入III期臨床階段，另有針對系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、肉芽腫性結腸炎、狼瘡腎炎及銀屑病性關(guān)節炎的適應癥處在II期臨床階段。
其他代表性氘代藥物
VX-984也是全新結構的氘代藥物，由Vertex Pharmaceuticals與默克聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一種DNA-PK抑制劑，目前已完成針對晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究。
RT001 由Retrotope開(kāi)發(fā)，它是亞油酸的氘代衍生物，能夠減少脂質(zhì)過(guò)氧化的進(jìn)程。目前有針對弗里德希氏共濟失調的適應癥進(jìn)入III期臨床，該共濟失調是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，與脂質(zhì)過(guò)氧化作用增加有關(guān)，并伴有反射障礙、構音障礙和感覺(jué)缺陷等。另有嬰兒型神經(jīng)軸索營(yíng)養不良癥的適應癥處于II/III期階段，基于該項研究的結果，2019年2月歐洲藥品管理局的孤兒醫療產(chǎn)品委員會(huì )授予了RT001孤兒藥的認證，用于治療嬰兒型神經(jīng)軸索營(yíng)養不良癥。
ALK-001由Alkeus Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，是維生素A的氘代衍生物，目前有青年性黃斑病變的適應癥進(jìn)入II期臨床，另有年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)的地圖樣萎縮（GA）適應癥處于III期臨床研究。GA是AMD的一種晚期形式，其特征是外視網(wǎng)膜萎縮性病變，繼而導致視覺(jué)功能的進(jìn)行性和不可逆轉的喪失，目前GA尚無(wú)獲批的治療方法，ALK-001關(guān)于GA的臨床試驗預計將于2022年完成，其有望成為GA的首個(gè)獲批療法。此外，Alkeus公司還準備將 ALK001在其他眼科疾病中進(jìn)行試驗，包括中度干性AMD，色素性隱性視網(wǎng)膜色素變性和常染色體隱性圓錐體型桿狀營(yíng)養不良等。
以上為近年來(lái)國外氘代藥物研發(fā)進(jìn)展，通過(guò)對上述藥物結構的分析發(fā)現，目前對氘代藥物的研發(fā)主要還是集中在對已有藥物的氘代化上，對全新結構氘代藥物的研究較少。但不論是對老藥的氘代化還是全新結構氘代藥物的研發(fā)，均顯示出將氘（D）引入藥物分子產(chǎn)生的優(yōu)越性，藥物氘代化作為一種逐漸成熟的藥物研發(fā)思路，將為藥物有效性和安全性的提升帶來(lái)新的可能。
（國內氘代藥物研發(fā)進(jìn)展見(jiàn)下期文章）
參考來(lái)源：
1、 CDE官網(wǎng)：http://www.cde.org.cn/
2、 各大公司官網(wǎng)
3、 ClinicalTrials.gov
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