阿斯利康和第一三共近日共同宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）用于治療HER2陽(yáng)性無(wú)法切除或轉移性乳腺癌成人患者，這些患者在出現轉移的情況下已接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2療法。
基于腫瘤緩解率與持續緩解時(shí)間相關(guān)數據，這項適應癥獲得了加速批準。對于這項適應癥的后續批準將取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述。
Enhertu是一款針對HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），FDA的批準基于注冊性II期臨床試驗DESTINY-Breast01的結果。在這項試驗中，HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者接受Enhertu（5.4毫克/千克）單藥療法。所有患者此前均接受過(guò)曲妥珠單抗以及曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）治療，有66%的患者同樣接受過(guò)帕妥珠單抗治療。
II期臨床試驗結果顯示，確認的客觀(guān)緩解率為60.9%（n = 112，95% CI 53.4-68.0），其中6.0%為完全緩解（n = 11），54.9%為部分緩解（n = 101）。截至2019年8月1日，中位緩解持續時(shí)間為14.8個(gè)月（95% CI 13.8-16.9）。1此外，在11.1個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間里，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月（95% CI 12.7-不可估計）。相關(guān)數據已于近期在圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )上對外發(fā)布,并同時(shí)在線(xiàn)發(fā)布于《新英格蘭醫學(xué)雜志》1。
基于II期臨床試驗DESTINY-Breast01以及早期的I期臨床試驗，研究者對Enhertu的安全性進(jìn)行了評估，共涉及234名接受過(guò)至少一劑Enhertu（5.4毫克/千克）的HER2陽(yáng)性不可切除或轉移性乳腺癌患者。
最常見(jiàn)的不良反應（20%或以上的患者）包括惡心、疲勞、嘔吐、脫發(fā)和便秘。9%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺疾?。↖LD）/肺炎。6名患者（2.6%）出現了因ILD /肺炎引起的致命結果，先前I期臨床試驗中報告了2例死亡，II期試驗DESTINY-Breast01中報告了4例死亡。在采取了初步ILD管理項目后，2019年又進(jìn)一步啟動(dòng)了ILD /肺炎監測、管理和教育項目?；颊吆歪t生應注意ILD /肺炎的發(fā)生，同時(shí)應積極篩查和監測患者的潛在體征及癥狀。如果發(fā)現ILD /肺炎，應根據管理指南進(jìn)行劑量調整和類(lèi)固醇治療1。
根據DESTINY-Breast01和I期臨床試驗的結果，公司還向日本厚生勞動(dòng)省提交了HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌適應癥的監管申請。
阿斯利康和第一三共正在開(kāi)展三項III期臨床試驗，旨在進(jìn)一步探索Enhertu治療HER2相關(guān)乳腺癌的潛力。
財務(wù)條款
在獲得美國監管批準后，阿斯利康將向第一三共支付1.25億美元，作為HER2陽(yáng)性乳腺癌的首筆里程碑付款?；谶@項批準，這筆款項將與2019年早些時(shí)候已支付的預付款一起記入資本。
第一三共將針對Enhertu未來(lái)在美國的銷(xiāo)售進(jìn)行會(huì )計確認。阿斯利康將在公司財務(wù)報表中把來(lái)自美國銷(xiāo)售的毛利率份額記為合作收入。有關(guān)財務(wù)安排的更多詳細信息，請查閱2019年3月發(fā)布的合作協(xié)議公告。
關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌
大約五分之一的乳腺癌是HER2陽(yáng)性乳腺癌。2,3盡管我們看到了藥物研發(fā)的新進(jìn)展以及新藥物的獲批,但晚期HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的患者仍有大量未滿(mǎn)足的治療需求。4,5在接受目前可用的療法后,患者最終會(huì )出現疾病進(jìn)展，因此這種疾病仍是無(wú)法治愈的。4,5
關(guān)于HER2
HER2是一種酪氨酸激酶受體生長(cháng)促進(jìn)蛋白，存在于某些癌細胞表面，與乳腺癌患者的疾病侵襲性與不良預后有關(guān)。6 為了判定患者是否為HER2陽(yáng)性,通常會(huì )選擇以下兩種方法之一來(lái)檢測,分別是免疫組織化學(xué)法（IHC）和熒光原位雜交法（FISH）。IHC檢測結果報告為：0，IHC 1 +，IHC 2+或IHC 3+。2 臨床上，IHC 2+可進(jìn)一步通過(guò)FISH檢測確認，如FISH結果擴增則被判斷為HER2陽(yáng)性。IHC3+和/或FISH檢測擴增被認為是HER2陽(yáng)性的。2
關(guān)于DESTINY-Breast01試驗
DESTINY-Breast01是一項注冊性II期、單臂、開(kāi)放標簽、全球、多中心、由兩部分組成的臨床試驗，旨在評估Enhertu用于先前接受過(guò)曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。試驗的主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率，由獨立中央評估確定。次要終點(diǎn)包括緩解持續時(shí)間、疾病控制率、臨床獲益率、無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期。DESTINY-Breast01的患者入組于2018年9月完成，全球100多個(gè)中心的184名患者參加了研究。
關(guān)于Enhertu
Enhertu（僅在美國為fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，在美國以外地區為trastuzumab deruxtecan）是第一三共癌癥事業(yè)部ADC領(lǐng)域的主要在研產(chǎn)品，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中最先進(jìn)的項目。ADC是靶向癌癥藥物，通過(guò)化學(xué)鍵將細胞**化療藥物(小分子藥物）連接到單克隆抗體上，而單抗作為載體將藥物靶向運輸到目標癌癥細胞中。
關(guān)于Enhertu臨床開(kāi)發(fā)
針對HER2表達的轉移性乳腺癌和胃癌患者的五項注冊臨床研究正在全球范圍內開(kāi)展，其中包括一項針對HER2低表達的轉移性乳腺癌患者的臨床研究。此外,目前正在進(jìn)行針對存在HER2表達的晚期大腸癌患者以及HER2過(guò)表達或HER2突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的多項II期試驗。與其他抗癌療法（例如免疫療法）聯(lián)用的相關(guān)試驗也在進(jìn)行中。
關(guān)于阿斯利康與第一三共之間的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共宣布開(kāi)展全球合作，在全球范圍內共同對潛在新藥Enhertu進(jìn)行開(kāi)發(fā)與商業(yè)化，但第一三共在日本擁有獨家權利。第一三共僅負責藥物的制造與供應。
References：
1. Modi, S., et. al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously TreatedHER2-Positive Breast Cancer. NEJM.December 11, 2019. DOI:10.1056/NEJMoa1914510.
2. Tandon A, et al. HER-2/neuOncogene Protein and Prognosis in Breast Cancer. J Clin Oncol. 1989; 7(8): 1120-8.
3. Sledge G, et al. Past,Present, and Future Challenges in Breast Cancer Treatment. J Clin Oncol. 2014; 32(19): 1979-1986.
4. de Melo Gagliato D, et al.Mechanisms of Resistance and Sensitivity to Anti-HER2 Therapies in HER2+ BreastCancer. Oncotarget. 2016; 7(39): 64431-46.
5. National Comprehensive Cancer Network(NCCN). NCCN Guidelines. Breast Cancer. Available at https://nccn.org. Accessed December 2019.
6. American Cancer Society.Breast Cancer HER2 Status. Available at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed December 2019.
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