【新聞事件】：12月24日FDA批準了衛材的orexin受體拮抗劑DAYVIGO? (通用名lemborexant)用于成人失眠治療。這個(gè)決定是根據兩個(gè)安慰劑對照的三期臨床試驗結果，在一個(gè)6個(gè)月長(cháng)三期臨床中5毫克、10毫克兩個(gè)劑量DAYVIGO比安慰劑顯著(zhù)縮短病人自己感覺(jué)入睡時(shí)間。另一個(gè)較短試驗（一個(gè)月）比較DAYVIGO在老年患者（女>55歲、男>65歲）與安慰劑或標準療法對儀器檢測睡眠時(shí)間的影響，結果兩個(gè)劑量的DAYVIGO擊敗安慰劑、但未能擊敗對照藥物。長(cháng)期安全性試驗顯示這個(gè)藥物沒(méi)有停藥反彈、常見(jiàn)副作用是困倦。DAYVIGO為管控藥品，本來(lái)是衛材與普渡藥廠(chǎng)共同開(kāi)發(fā)。去年衛材把全部產(chǎn)權買(mǎi)回，沒(méi)有了這個(gè)因銷(xiāo)售管制藥品被罰破產(chǎn)的合作者可能對產(chǎn)品推廣是個(gè)好事。DAYVIGO將在90天內上市。
【藥源解析】：失眠是個(gè)常見(jiàn)疾病，據估計有10-30%成人受失眠困擾。人為什么需要睡覺(jué)現在也沒(méi)有個(gè)準確說(shuō)法，但是受地球自轉影響絕大多數生物、包括細菌都有一個(gè)生物鐘，以適應一天之內的環(huán)境變化，2017年的諾貝爾獎金授予了生物鐘的研究。睡眠表面上看不利于生存，因為從覓食、御敵等角度看睡覺(jué)是個(gè)浪費時(shí)間的事情。但今天的世界是過(guò)去物種爭奪資源的凈結果，幾乎所有動(dòng)物都睡覺(jué)、有的動(dòng)物還冬眠幾個(gè)月必有利于生存的原因。如同F1方程式賽車(chē)也要停車(chē)換輪胎一樣，某些重要生物過(guò)程需要在睡眠狀態(tài)才能重啟。
可以想象在物競天擇的原始時(shí)代清醒可能更重要，所以機體有保持清醒的分子機制并不意外。但這個(gè)Orexin受體是1998才發(fā)現的，從名字可以看出最早以為這是一個(gè)與進(jìn)食有關(guān)的受體。事實(shí)上這個(gè)受體也確實(shí)與能量代謝有關(guān)，很多企業(yè)還曾經(jīng)把這個(gè)受體作為減肥靶點(diǎn)。但后來(lái)發(fā)現這個(gè)受體在睡眠中的作用超過(guò)能量代謝，動(dòng)物注射內源性激動(dòng)劑會(huì )亢奮、而嗜睡癥的患者表達這個(gè)受體的神經(jīng)元遠低于正常人。最早上市的Orexin受體拮抗劑是默沙東從先靈葆雅收購的Belsomra （通用名Suvorexant），也被列為四類(lèi)管制藥物。這類(lèi)藥物主要副作用是次日疲倦，所以用藥7小時(shí)內應避免開(kāi)車(chē)和其它復雜活動(dòng)。
失眠雖然是個(gè)影響廣泛的疾病但新藥開(kāi)發(fā)活動(dòng)并不活躍。Orexin受體剛發(fā)現時(shí)還有不少大企業(yè)如葛蘭素、強生參與，但后來(lái)都逐漸淡出。一是失眠已有很多藥物?，F在最主流的是GABA受體激動(dòng)劑或陽(yáng)性別構調控劑，如苯并二氮卓和非常流行的Z-藥物。但這些藥物有不少副作用如夢(mèng)游、依賴(lài)、停藥反彈、次日疲倦等，影響市場(chǎng)吸收。有些副作用難以通過(guò)設計改進(jìn)，如夢(mèng)游動(dòng)物模型估計不會(huì )很可靠。但次日疲倦與藥物半衰期直接相關(guān)，是可以?xún)?yōu)化的指標。苯并二氮卓類(lèi)藥物通常半衰期很長(cháng)，后來(lái)羅氏找到一個(gè)半衰期較短的藥物Halcion、一度成為最暢銷(xiāo)失眠藥物，可以作為成功案例借鑒。二是臨床開(kāi)發(fā)也比較困難。睡眠是個(gè)安慰劑效應較大疾病，擊敗安慰劑較難、擊敗標準療法就更難。另外患者感覺(jué)睡著(zhù)不一定真睡著(zhù)、反之亦然，所以有些試驗需要在睡眠中心用機器測量睡眠時(shí)間。
除了學(xué)習工作壓力大可以引起失眠，很多常見(jiàn)大眾病也伴有并發(fā)癥失眠，如抑郁、AD、PD這些常見(jiàn)疾病都有高比例患者受失眠困擾。同時(shí)緩解這些慢性病癥狀和失眠的廣譜藥物在這些人群會(huì )收益更大。另外AD、PD這些老年性疾病患者對夢(mèng)游、次日疲倦耐受性更差，因為摔跤對老年人是個(gè)很大致死、致殘風(fēng)險。失眠仍是一個(gè)很大未滿(mǎn)足醫療需求，只是安全、有效安眠藥開(kāi)發(fā)并不容易。
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