12月10日，艾力斯自主研發(fā)的1類(lèi)新藥艾氟替尼的憑借優(yōu)秀的臨床II期數據提交的上市申請已獲得受理，用于治療第一代或第二代 EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的局部晚期或轉移性 T790M 突變陽(yáng)性的 NSCLC 患者。值得一提的是，艾力斯已在2019年5月，完成了11.8億元的首輪融資，由拾玉資本領(lǐng)投。
至此，國內三代EGFR-TKI已有1款上市，3款進(jìn)入NDA階段。根據艾力斯在2019年ESMO大會(huì )公布的最新臨床I/II期臨床數據顯示，艾氟替尼ORR（客觀(guān)緩解率）可高達76.7%，高于其他幾款同類(lèi)藥物公開(kāi)數據（奧希替尼/ 艾維替尼/奧美替尼：63%/52%/66.1%）。此次報產(chǎn)為三線(xiàn)治療，而一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的臨床III期研究（CTR20182519）也正在進(jìn)行中。
國內已上市和處于NDA階段的三代EGFR-TKI
T790M位于EGFR與ATP結合口袋的入口，其邊鏈的大小直接影響EGFR和ATP的結合能力。T790M突變在空間上阻礙EGFR抑制劑與ATP結合位點(diǎn)的作用，增加EGFR對ATP的親和力，使細胞對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥。
奧希替尼通過(guò)與EGFR酪氨酸激酶ATP結合位點(diǎn)的Cys797殘基形成共價(jià)鍵結合，阻斷EGFR T790M突變細胞的信號通路與抑制細胞生長(cháng)，對于EGFM TKI敏化及T790M二次突變患者有良好的選擇性治療效果，對于普性的EGFR突變也有較好的活性。奧希替尼先獲批三線(xiàn)，至此一線(xiàn)也已獲批（國內2019年8月獲批）。
奧希替尼的主要代謝途徑是氧化(占優(yōu)勢CYP3A)和去烷基化，口服給藥后可鑒定兩個(gè)重要的活性代謝產(chǎn)物AZ7550和AZ5104，前者與AZD9291治療效果相似，后者對第19外顯子缺失，AZ7550突變體和野生型EGFR表現出更好療效。
奧希替尼的體內代謝
從結構上看，豪森的奧美替尼通過(guò)將甲基替換為環(huán)丙基，因此可降低因代謝產(chǎn)物選擇性差而導致的副作用。艾力斯的艾氟替尼將苯環(huán)改為吡啶環(huán)，且甲氧基的甲基改為三氟甲基。按照專(zhuān)利申請時(shí)間，兩者均在奧希替尼進(jìn)入臨床I期及之前開(kāi)始立項研發(fā)，臨床前所選擇的參比均為奧希替尼。而艾森的艾維替尼結構差異較大，與韓美已上市的三代EGFR抑制劑Olmutinib及臨床II期無(wú)進(jìn)展的BTK抑制劑Poseltinib結構類(lèi)似，當時(shí)臨床前選擇參比為厄洛替尼。
奧希替尼自2015年上市之后銷(xiāo)售額快速增長(cháng)，2018年全球銷(xiāo)售額為18.6億美元，與2017年相比幾乎翻倍，而中國銷(xiāo)售額近20億元。奧希替尼剛進(jìn)入中國的時(shí)候，患者每月費用超5萬(wàn)元，后于2018年10月經(jīng)醫保談判與其他16款抗癌藥一起納入醫保（乙類(lèi)），降幅高達71%（80 mg），患者治療費用顯著(zhù)降低。在此預祝國產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物順利獲批，未來(lái)市場(chǎng)表現如何，非常值得期待。
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