21日，FDA批準了第一三共和阿斯列康的HER2 ADC藥物Enhertu (通用名fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，中文暫時(shí)譯為嗯HER2)用于HER2陽(yáng)性、至少接受兩種HER2療法的晚期乳腺癌患者。這個(gè)批準是根據一個(gè)叫做DESTINY-Breast01的單臂二期臨床試驗結果，在多種療法（2-11種）失敗患者產(chǎn)生60%應答率、包括6%的CR，疾病穩定率高達97%。今年10月這個(gè)產(chǎn)品獲得FDA優(yōu)先審批資格，本來(lái)預計明年第二季度批準。Enhertu峰值銷(xiāo)售預計45億美元。
HER2陽(yáng)性乳腺癌本是比較惡性的一個(gè)亞型，但HER抗體赫賽汀和小分子HER2抑制劑的上市顛覆了這個(gè)疾病的治療。當時(shí)基因泰克并不是很愿意開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，據說(shuō)在UCLA教授Dennis Slamon的極力推動(dòng)下才進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。早期招募患者也不順利，Slamon教授回憶一位晚期患者已經(jīng)準備放棄治療、全家到南美度假一次就等死了。他早上7點(diǎn)給該患者打電話(huà)說(shuō)昨天夜里看了她的病理報告覺(jué)得她絕對應該試一下赫賽汀，結果該患者退了機票、又活了至少十幾年。
而赫賽汀只是開(kāi)始，HER2現在看是個(gè)罕見(jiàn)優(yōu)質(zhì)實(shí)體瘤抗原。雖然HER2表達比較廣泛，但HER藥物的治療窗口卻相當不錯。不僅HER2 ADC、HER2-HER3二聚抑制劑都增加了活性（或者對赫賽汀耐藥患者有效、或者對赫賽汀無(wú)應答的乳腺癌以外腫瘤有效），而且這個(gè)活性增加的毒副作用代價(jià)并不是很高。甚至HER2 CAR-T都在早期臨床產(chǎn)生完全應答，是少見(jiàn)的有一定治療窗口的實(shí)體瘤CAR-T療法。CAR-T現在也是一個(gè)備受重視的技術(shù)平臺，但進(jìn)軍實(shí)體瘤步伐緩慢，甚至B細胞腫瘤也面臨ADC的威脅。這令人琢磨已有CAR-T藥物的成功是因為CAR-T這個(gè)平臺優(yōu)越、還是因為遇到了CD19、BCMA這樣適合高強度炮轟的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。
這個(gè)Enhertu是一個(gè)載藥量較高的ADC（DAR為8），其可降解鏈接也增加了一定選擇性。另外可降解鏈接釋放的藥物分子量較小，可以殺傷旁觀(guān)者腫瘤、也增加了療效。這個(gè)藥物的細胞毒部分是DNA拓撲異構酶抑制劑DXd，因為在乳腺癌使用較少所以耐藥人群較小可能更敏感、耐藥機制與已有藥物可能也有區分。另外臨床前研究顯示Enhertu具有很強的免疫激活活性，IO也可能在臨床療效中起了不小的作用。當然具體哪個(gè)是主要因素現在難說(shuō)，但現在三共還在利用這個(gè)平臺開(kāi)發(fā)其它靶點(diǎn)如TROP、HER3的ADC。如果其它靶點(diǎn)也管用說(shuō)明這個(gè)技術(shù)平臺確實(shí)牛，如果其它靶點(diǎn)效果差很多說(shuō)明HER2這個(gè)千載難逢的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)太低調，沒(méi)準應該再給Slamon教授一個(gè)Lasker大獎。
AZN今年初以13.5億首付、總值69億美元，與第一三共共享Enhertu的日本以外全球權益，當時(shí)被認為是大手筆，但現在看這個(gè)收購物超所值?，F在A(yíng)ZN擁有腫瘤領(lǐng)域最有價(jià)值的幾個(gè)產(chǎn)品、包括首創(chuàng )PARP抑制劑Lynparza 和囊括EGFR變異肺癌一二三線(xiàn)的Tagrisso。 PD-L1抗體Imfinzi 雖然不如O、K兩藥，但也憑借PACIFIC的神來(lái)之筆占領(lǐng)的三期肺癌這個(gè)重要高地?，F在有了這個(gè)王牌ADC，更令AZN躋身腫瘤巨頭行列。
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