近日，艾伯維（AbbVie）宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批準修美樂(lè )®（阿達木單抗注射液）用于治療多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）。這是修美樂(lè )®在華獲批的第四個(gè)適應癥，也標志著(zhù)修美樂(lè )®在中國繼風(fēng)濕免疫、皮膚之后又進(jìn)入了一全新的治療領(lǐng)域 -- 兒科領(lǐng)域。

       修美樂(lè )®是目前中國首個(gè)獲批可以用于治療多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎的全人源（TNFi）單克隆抗體。

       2008年，修美樂(lè )®在美國獲批用于4歲及以上pJIA患者的治療；2014年，該適應癥的年齡范圍獲批擴大至2歲及以上pJIA患者，并授予其治療2-17歲pJIA的孤兒藥地位（Orphan Drug Designation）。在歐盟，修美樂(lè )®于2008年獲批用于13歲-17歲pJIA患者的治療，于2011年獲批其用于pJIA適應癥的年齡范圍擴大至4-17歲，并于2013年批準其pJIA適應癥的年齡范圍進(jìn)一步擴大至2-17歲。

       修美樂(lè )®用于治療多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎的關(guān)鍵臨床研究

       阿達木單抗聯(lián)合或不聯(lián)合甲氨蝶呤治療幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎：

       這是一項16周開(kāi)放標簽導入期、32周雙盲停藥期和開(kāi)放標簽擴展期的隨機、雙盲、分層、安慰劑對照、多中心、給藥-撤藥研究。

       先前曾接受非甾體類(lèi)抗炎藥治療的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的4至17歲幼年患者根據甲氨蝶呤的使用情況進(jìn)行分層，按體表面積24mg/m2給予阿達木單抗（最大劑量為40 mg），每隔一周皮下注射，持續16周。在第16周，我們將達到美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )兒科標準（ACR Pedi 30）30%緩解的患者，每隔一周以雙盲方式接受阿達木單抗或安慰劑，最多至32周。

       74%未接受甲氨蝶呤治療的患者（86例中的64例）和94%接受甲氨蝶呤治療的患者（85例中的80例）在16周時(shí)達到ACR- Pedi 30緩解標準，符合接受雙盲治療的條件。在未接受甲氨蝶呤治療的患者中，43%接受阿達木單抗治療的患者和71%接受安慰劑治療的患者出現疾病發(fā)作（主要結果）（P=0.03）。在接受甲氨蝶呤治療的患者中，37%接受阿達木單抗治療的患者和65%接受安慰劑治療的患者出現疾病發(fā)作（P=0.02）。48周時(shí)，對于接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達木單抗達到ACR-Pedi 30、50、70或90緩解的百分比明顯高于接受安慰劑治療的患者；對于未接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達木單抗治療的患者與接受安慰劑治療的患者之間的差異不顯著(zhù)。治療104周后，緩解率保持不變。研究期間，沒(méi)有關(guān)于死亡、惡性腫瘤、機會(huì )性感染、結核病、脫髓鞘疾病或狼瘡樣綜合征的報告。

       阿達木單抗治療2-4歲兒童多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)：

       本研究的目的是評估阿達木單抗治療2-4歲或4歲以上體重<15kg的中重度活動(dòng)性多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）的安全性，還對阿達木單抗的臨床療效和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評價(jià)。這是一項國際性、多中心、開(kāi)放標簽、3b期研究，32例活動(dòng)性JIA患者入組。這些患者采用阿達木單抗24 mg/m2（最大劑量＝20mg/劑）每隔一周一次，持續達120周，聯(lián)合或不聯(lián)合甲氨蝶呤。針對已完成的訪(fǎng)視總結不良事件（AE）。療效終點(diǎn)包括美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )兒科標準（PedACR）30/50/70/90緩解和JIA核心變量。在一個(gè)患者子集中測定了阿達木單抗血清谷濃度。在這些患者中，88%是女性?；€(xiàn)平均年齡、體重和JIA持續時(shí)間分別為3歲、13kg和12個(gè)月；39%的患者C反應蛋白升高。AE發(fā)生率包括任何AE（29/32，91%）、嚴重AE（5/32，16%）、感染性AE（25/32，78%）和嚴重感染（3/32，9%）。無(wú)死亡、惡性腫瘤，或機會(huì )性感染的報告。生長(cháng)未受到不利影響。96周時(shí)，92%的患者達到了PedACR30，77%達到了PedACR70。觀(guān)察到JIA核心變量改善。第12周和第24周的平均穩態(tài)血清阿達木單抗谷濃度為7-8μg /mL。2~4歲或>=4歲體重<15kg的JIA患者對阿達木單抗耐受良好。阿達木單抗的療效和藥代動(dòng)力學(xué)與年齡較大的JIA患者相似。

       總結而言：

       在這個(gè)非常年輕的人群中，阿達木單抗聯(lián)合或不聯(lián)合氨甲喋呤治療安全、耐受性良好，其結果與用阿達木單抗治療的年齡較大的JIA患者相似。

       阿達木單抗治療96周后，核心JIA疾病活性參數持續改善，療效顯著(zhù)。

       這些新的數據代表了在這個(gè)非常年輕的JIA人群（醫療需求巨大且未得到滿(mǎn)足）關(guān)于阿達木單抗治療的首個(gè)系統臨床研究結果。

       阿達木單抗在日本幼年特發(fā)性關(guān)節炎兒科患者中的療效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性：

       本研究旨在評價(jià)阿達木單抗治療日本多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）的療效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。這項單組、開(kāi)放標簽、多中心的阿達木單抗研究納入了4-17歲的患者。體重<30kg的患者每隔一周（eow）劑量為20mg，體重>=30kg的患者劑量為40mg eow。允許合并使用甲氨蝶呤（MTX）（每周<=10 mg/m2）。主要療效結果是第16周時(shí)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )兒科標準30緩解（ACR Pedi 30）患者的百分比。分析JIA核心變量、血清阿達木單抗濃度和抗阿達木單抗抗體（AAA）。對患者的不良事件（AE）進(jìn)行了監測。共25例患者入組（20例在基線(xiàn)時(shí)聯(lián)合MTX用藥，5例未聯(lián)合MTX用藥）：24例完成16周治療，22例完成60周治療。第16周時(shí)，90%聯(lián)合MTX的患者和100%未聯(lián)合MTX的患者達到ACR Pedi 30；第60周時(shí)，分別有94%和80%的患者的緩解率保持不變。隨著(zhù)時(shí)間的推移，每個(gè)JIA核心變量都有所改善。6名患者的AAA呈陽(yáng)性（8周、16周和60周各2名），其中一些是暫時(shí)性的。所有這6例AAA陽(yáng)性患者在第16周時(shí)均達到ACR-Pedi 30，4例患者在第60周時(shí)仍保持ACR-pedi 30。6例（均聯(lián)合MTX）患者出現9例嚴重AE（JIA、發(fā)熱、關(guān)節痛、肺炎、乙型肝炎病毒感染、咽炎、脫水、咽痛、肺炎）。阿達木單抗治療日本多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎患者的安全性數據與西方研究中相似，未觀(guān)察到新的不良事件信號，在長(cháng)達60周的時(shí)間內，阿達木單抗對減少疾病活動(dòng)是安全有效的。

       阿達木單抗在多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎病程中的安全性和有效性：STRIVE 注冊 7年中期結果

       本研究的目的是評估STRIVE 注冊（NCT00783510）中阿達木單抗（ADA）在多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pcJIA）中的安全性和有效性。

       在接受甲氨蝶呤（MTX）單獨治療或ADA聯(lián)合/不聯(lián)合MTX（ADA±MTX）治療的基礎上，STRIVE將入組的pcJIA患者分成兩組。注冊組對每100患者年（PY）觀(guān)察時(shí)間的不良事件（AE）進(jìn)行分析。在開(kāi)始使用MTX或ADA±MTX（定義為新使用者）后4周內進(jìn)入注冊的患者，通過(guò)基于C反應蛋白的27-關(guān)節幼年關(guān)節炎疾病活動(dòng)性評分（JADAS27CRP）評估疾病活動(dòng)度的變化。

       在7年截止日期（2016年6月1日），有838名患者的數據可用（MTX組，N=301；ADA±MTX組，N=537）。MTX組最常見(jiàn)的AE為惡心（10.3%）、鼻竇炎（4.7%）、嘔吐（4.3%），ADA±MTX組最常見(jiàn)的AE為關(guān)節炎（3.9%）、上呼吸道感染（3.5%）、鼻竇炎、扁桃體炎和注射部位疼痛（各3.0%）。MTX組嚴重感染率為1.5例事件/100PY，ADA±MTX組為2.0例事件/100PY。接受ADA聯(lián)合與未聯(lián)合MTX治療患者的AE發(fā)生率和嚴重AE發(fā)生率相似。未報告死亡、活動(dòng)性結核事件或腫瘤。與STRIVE第一年的MTX組的新使用者相比，ADA±MTX組中新使用者的平均JADAS27CRP呈現出較低的趨勢。

       STRIVE注冊的7年中期結果支持大多數兒童對ADA±MTX耐受良好。注冊的中位（四分位間距）ADA暴露為2.47（1.0-3.6）年，其中有42%的患者在7年截止日期繼續接受ADA治療。

       在中國，修美樂(lè )®于2010年上市，目前已獲批四個(gè)適應癥：2010年獲批類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎適應癥，2013年獲批強直性脊柱炎適應癥，2017年獲批中重度斑塊狀銀屑病適應癥，2019年獲批多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎適應癥。2018年，NMPA批準修美樂(lè )®將成人銀屑病適用人群變更為“需要進(jìn)行系統治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者”，由臨床二線(xiàn)系統治療用藥變更為臨床一線(xiàn)系統治療用藥。同時(shí)，NMPA亦批準修美樂(lè )®在中國說(shuō)明書(shū)中增加銀屑甲臨床試驗的研究結果。

       目前，修美樂(lè )®已被列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，可覆蓋的適應癥包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎和中重度斑塊狀銀屑病。未來(lái)，修美樂(lè )®（阿達木單抗注射液）預計將會(huì )繼續拓展新的適應癥。修美樂(lè )®治療非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎的適應癥已被納入我國第二批臨床急需境外新藥名單。

       作為兒童用藥且具有明顯臨床優(yōu)勢，此次修美樂(lè )®pJIA適應癥的申請獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）減免中國注冊臨床試驗及優(yōu)先審評審批資格。

       參考來(lái)源：

       [1] Hashkes PJ, et al. JAMA. 2005 Oct 5;294(13):1671-84

       [2] Flat® B, et. Clin Rheumatol. 1998;17(6):505-10.

       [3] Wallace CA . Arthritis Rheum. 1998 Mar;41(3):381-91.

       [4] Lovell DJ, et al. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):810-20.

       [5] Kingsbury DJ, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(10):1433-41.

       [6] Imagawa T, et al. Clin Rheumatol. 2012 Dec;31(12):1713-213

       [7] Brunner HI , et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Aug 17. doi: 10.1002/acr.24044

       [8] 國家藥品監督管理局藥品評審中心納入優(yōu)先審評品種名單，來(lái)源于http://www.cde.org.cn/news.do®method=changePage&pageName=service&frameStr=21

       [9] 該適應癥正在中國國家藥品監督管理局進(jìn)行注冊，但目前尚未獲得上市許可。