12 月 20 日，為指導和規范非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗，國家藥品監督管理局組織制定了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗指導原則（試行）》，現予發(fā)布。

       以下為全文：

       一、適用范圍

       本指導原則由藥品監督管理部門(mén)與臨床研究者共同討論制定，為非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）治療藥物的研發(fā)提供技術(shù)建議。本指導原則只針對NASH伴有顯著(zhù)肝纖維化（F2~F4）（包括代償期肝硬化）的成人患者，不涉及失代償期肝硬化或兒童患者。

       本指導原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應用本指導原則時(shí)，還應同時(shí)參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（The InternationalCouncil for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

       本指導原則將基于科學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)一步更新。鑒于NASH治療藥物臨床研發(fā)中關(guān)鍵要素的進(jìn)展和更新迅速，本指導原則僅代表當前建議。

       二、概述

       本指導原則主要討論NASH治療藥物研發(fā)中臨床試驗設計的重點(diǎn)關(guān)注內容。關(guān)于臨床試驗設計或統計學(xué)分析的一般性問(wèn)題可參考其他相關(guān)指導原則。

       （一）定義

       非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholicFatty Liver Disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝 臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（NonalcoholicHepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholicfatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。NASH表現為5%以上的肝細胞脂肪變合并小葉內炎癥和肝細胞氣球樣變性。

       （二）流行病學(xué)

       NAFLD是全球流行的主要肝 臟疾病之一，有文獻報道，全球患病率為25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。來(lái)自上海、北京等地區的流行病學(xué)調查結果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15％增加到31％以上。NASH在合并代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者中檢出率高。NASH是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見(jiàn)原因。

       （三）治療藥物

       治療目標：最終目的是延緩、阻止、逆轉NASH的進(jìn)展，改善臨床結局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質(zhì)量等。

       治療藥物：目前尚無(wú)通過(guò)隨機對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市。

       三、臨床試驗設計

       （一）總體考慮

       藥物研發(fā)臨床試驗的設計基于臨床試驗目的而定。根據治療NASH藥物靶點(diǎn)不同，制定臨床試驗方案。

       1.受試者

       NASH診斷：盡管肝組織學(xué)檢查存在有創(chuàng )性、取樣和評價(jià)誤差等局限性，但仍然是目前NASH診斷的“金標準”。在NASH 藥物研發(fā)中，肝組織病理學(xué)是確證性臨床試驗中受試者診斷及主要終點(diǎn)的評價(jià)指標。NAFLD/NASH的組織學(xué)評價(jià)系統主要包括 Brunt系統、美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò )評分系統（NASH-CRN）、歐洲脂肪肝進(jìn)展阻斷組織學(xué)評分系統（FattyLiver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。

       鼓勵探索無(wú)創(chuàng )標志物作為早期初步篩選NASH受試者的方法，其中包括ALT等血清生化指標和腹部超聲、核磁共振成像等影像學(xué)指標。

       2.終點(diǎn)指標評價(jià)

       有效性評價(jià)終點(diǎn)包括臨床結局終點(diǎn)和肝組織學(xué)替代終點(diǎn)，以及血清生化檢查、影像學(xué)檢查等其他探索性終點(diǎn)。

       （1）臨床結局評價(jià)

       對于NASH無(wú)肝硬化的患者，臨床終點(diǎn)包括進(jìn)展至肝硬化、出現失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等）、肝移植、肝細胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，臨床終點(diǎn)包括出現失代償事件、肝移植、肝細胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

       （2）肝組織病理學(xué)評價(jià)

       肝組織病理學(xué)評價(jià)指標包括脂肪性肝炎、纖維化的改善。

       組織病理學(xué)評價(jià)質(zhì)量受多種因素影響，包括活檢方式、活檢類(lèi)型（粗針穿刺/楔形活檢）、穿刺部位、穿刺針規格以及病理學(xué)專(zhuān)家評估等。為保證組織學(xué)樣本的處理質(zhì)量，要求嚴格遵循病理樣本SOP（StandardOperation Procedure）。為減少組織病理學(xué)評價(jià)的差異，病理讀片應采用中心閱片，建議由兩名及以上肝 臟病理專(zhuān)家進(jìn)行雙盲讀片。肝組織病理學(xué)樣本SOP可參考相關(guān)指導原則，如：《肝纖維化診斷及治療共識》等。

       （3）影像學(xué)評價(jià)

       磁共振質(zhì)子密度脂肪分數（MagneticResonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF）可定量評價(jià)肝 臟脂肪含量。在培訓和良好質(zhì)控的前提下，可以用MRI-PDFF改變的絕對值或者相對百分比評價(jià)以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的藥物。

       磁共振彈性成像（MagneticResonance Elastography，MRE）和瞬時(shí)彈性成像（TransientElastography，TE）等無(wú)創(chuàng )技術(shù)可以用于評價(jià)肝纖維化改變。其中TE同時(shí)聯(lián)合檢測控制衰減參數（ControlledAttenuation Parameter，CAP）可以協(xié)助評價(jià)肝脂肪變。但是由于受到肝 臟炎癥、膽汁淤積、操作規范等因素影響，在診斷NASH纖維化程度和判斷治療前后療效方面，仍不能替代組織病理學(xué)評價(jià)。

       （4）血清學(xué)評價(jià)

       無(wú)創(chuàng )指標中，與評價(jià)糖脂代謝相關(guān)的有體重、體質(zhì)量指數（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。與肝 臟炎癥/損傷相關(guān)的有ALT、AST、CK18片段等。與評價(jià)肝纖維化相關(guān)的有FibroTest、ELF（Enhanced LiverFibrosis）、NAFLD纖維化評分（NAFLDFibrosis Score，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST與PLT比值指數（AST/PLT RatioIndex，APRI）等。

       （5）其他

       用于評價(jià)肝硬化臨床結局的指標包括肝靜脈壓力梯度（HepaticVenous Pressure Gradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh評分、終末期肝病模型（Model forEnd-stage Liver Disease，MELD）評分的變化。

       3.方法學(xué)考慮

       既接受傳統的臨床研發(fā)設計，也接受新穎設計，如：適應性設計等，但應在方案中事先說(shuō)明。如采用新穎設計，建議與藥品監督管理部門(mén)事先溝通。

       隨機分組時(shí)可以考慮采用分層隨機化的方法，如：考慮糖尿病等并存疾病因素。

       應該提供明確證據證明患者在隨機入組前6~8周體重和代謝參數保持穩定。穩定的體重定義為變化不超過(guò)5%。

       建議避免使用可能影響療效評價(jià)的合并用藥，如果使用，建議至少有3個(gè)月的穩定劑量。

       如研究中涉及多個(gè)藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合治療或固定劑量復方制劑，需要提供聯(lián)合用藥的充分依據。

       如研究中涉及合并用藥，包括中藥等，需要在研究方案中明確規定，并詳細記錄相關(guān)信息。

       在國際多中心臨床試驗中，因NASH與飲食等生活方式及遺傳代謝因素相關(guān)，應關(guān)注種族差異（包括臨床藥理學(xué)和臨床實(shí)踐方面的差異）。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以保證受試者能夠充分代表中國人群。

       （二）不同研發(fā)階段具體考慮

       1.臨床藥理學(xué)研究

       通常，臨床藥理學(xué)研究包括人體耐受性試驗、人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)試驗。

       由于治療NASH的藥物多需較長(cháng)時(shí)間給藥，因此，除非受藥物的**或藥理作用所禁忌，在多次給藥耐受性試驗中給藥的時(shí)間應足夠長(cháng)。

       對于可能涉及到肝 臟代謝的藥物，在早期研發(fā)階段應開(kāi)展肝功能損害對藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響研究，為后續臨床試驗中合理的給藥方案及劑量調整提供支持。

       在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮以影像學(xué)、血清學(xué)、NASH肝纖維化無(wú)創(chuàng )判別模型等作為藥效學(xué)指標，進(jìn)行小樣本、短療程的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)評估，全面了解藥物的暴露/效應作用特點(diǎn)，為后續臨床試驗提供指導。

       早期研發(fā)階段應針對藥物體內處置過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節，如關(guān)鍵代謝酶或轉運體的底物、誘導劑或抑制劑等，開(kāi)展藥物相互作用研究。NASH患者常同時(shí)合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)等代謝相關(guān)疾病，而且，此類(lèi)患者的心腦血管事件風(fēng)險增加。應重點(diǎn)關(guān)注與以上疾病常用藥物合并用藥的藥物相互作用?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析也有助于描述已知或新確定相互作用的臨床影響，并提供劑量調整的建議。

       2.探索性臨床試驗

       （1）早期概念驗證

       NASH藥物的早期概念驗證應符合該期的一般原則。提供初步的證據支持后續的臨床試驗，包括入組標準、臨床試驗的周期以及終點(diǎn)的設置。

       受試者的入選可采用血清生化檢查或影像學(xué)方法。

       主要療效指標可采用無(wú)創(chuàng )性標志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像學(xué)改變，以及肝 臟疾病特異性的血清生化指標的變化等，也可結合組織病理學(xué)、影像學(xué)和血清生化檢查等無(wú)創(chuàng )標志物的變化共同評價(jià)肝 臟脂肪含量、炎癥和纖維化。

       給藥劑量和治療持續時(shí)間要根據作用機制及對于所選療效指標的預期作用來(lái)設計，應有足夠長(cháng)的終點(diǎn)觀(guān)察時(shí)間。建議該階段探索多個(gè)劑量作為后續設計的選擇。

       （2）后期探索

       設計：安慰劑對照、隨機、雙盲設計。

       受試者：入選需考慮年齡、性別、診斷標準、疾病嚴重程度、合并疾病等。建議納入經(jīng)肝組織病理學(xué)確診的NASH患者，肝組織活檢至入組的時(shí)間窗一般不超過(guò)6個(gè)月，在該時(shí)間窗內需注意患者是否接受可能影響肝組織學(xué)變化的干預。對于NASH無(wú)肝硬化的患者，目前建議的主要入組標準：NAS評分≥4分，其中炎癥和氣球樣變各至少1分；同時(shí)，F2≤CRN纖維化＜F4。對于NASH肝硬化代償期的患者，在肝組織病理學(xué)確診NASH的基礎上，還應有肝硬化的組織病理學(xué)證據。主要排除標準：ALT和AST升高超過(guò)正常上限（ULN）的5倍，膽紅素升高超過(guò)1.5倍ULN，MELD評分＞12分，CTP評分＞6分，合并其他肝 臟疾病的NASH。

       主要療效指標：

       以組織學(xué)改善為主要療效指標時(shí)，推薦：①NASH改善，同時(shí)纖維化無(wú)惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時(shí)NASH無(wú)惡化；或者，③NASH改善同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評分至少降低2分，其中氣球樣變至少降低1分，脂肪變評分不增加。NASH無(wú)惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，也可以選擇臨床結局終點(diǎn)作為主要療效指標。

       給藥劑量和治療持續時(shí)間：可設置多個(gè)劑量組，評價(jià)藥物的量效關(guān)系。應保證足夠長(cháng)的研究時(shí)間以觀(guān)察組織學(xué)改善，至少要達到12～18月。

       3.確證性臨床試驗

       設計：安慰劑對照、隨機、雙盲設計。

       受試者、給藥劑量和治療持續時(shí)間同后期探索性臨床試驗。

       主要療效指標：

       對于NASH無(wú)肝硬化的患者，目前可接受的肝組織病理學(xué)替代終點(diǎn)包括脂肪性肝炎和/或纖維化的改善。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，如果選擇肝組織病理學(xué)作為替代終點(diǎn)，應有充分的科學(xué)依據，并事先與藥品監督管理部門(mén)進(jìn)行溝通。

       以組織學(xué)改善為主要療效指標時(shí)，推薦：①NASH緩解同時(shí)，纖維化無(wú)惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時(shí)NASH無(wú)惡化；或者，③NASH緩解同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。NASH緩解定義為NAS評分中炎癥評分為0-1分，氣球樣變評分為0分，脂肪變評分不增加。NASH無(wú)惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。

       由于NASH的治療可能需要長(cháng)期服藥，應考慮停藥后隨訪(fǎng)。

       在確證性臨床試驗同時(shí)可進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。

       4.確證臨床獲益的試驗

       鑒于組織學(xué)改善的替代終點(diǎn)與臨床結局的相關(guān)性尚未確立，應進(jìn)行臨床試驗確證臨床結局的獲益。

       推薦以下復合終點(diǎn)：出現失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦?。?、肝移植、MELD評分≥15、肝細胞癌、全因死亡。對于NASH無(wú)肝硬化的患者，還包括進(jìn)展至肝硬化。

       （三）安全性評價(jià)

       由于NASH需要長(cháng)時(shí)間的連續服藥，因此需要有足夠的暴露量和暴露時(shí)間進(jìn)行安全性觀(guān)察。建議在長(cháng)期試驗中設立獨立的科學(xué)委員會(huì )。

       NASH臨床試驗中應特別關(guān)注以下可能的不良事件：

       1.肝 臟不良事件：由于NASH患者對藥物所致的肝損傷敏感性增加，有時(shí)藥物可能誘發(fā)肝損傷加重，設計臨床試驗時(shí)應將這一可能性考慮在內。應盡量確定肝損傷加重的原因，還應特別關(guān)注停藥后反跳性肝功能異常。對于有潛在肝 臟**的藥物，應在臨床試驗中設立監測計劃。

       2.腎 臟不良事件：由于NASH本身會(huì )增加慢性腎 臟疾病的風(fēng)險，在試驗前和試驗過(guò)程中要全面評估和監測受試者的腎 臟功能。

       3.心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，應根據藥物的特點(diǎn)，監測藥物對心血管系統的影響。

       4.代謝和內分泌不良事件：NASH常合并代謝綜合征，應根據藥物的特點(diǎn)，監測對體重、血糖等代謝指標的影響。

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