自1943年使用**治療淋巴瘤以來(lái)，使用化療藥物治療腫瘤的探索從未停止，目前已有50多種的化療藥物用來(lái)治療各種惡性腫瘤。然而，化療藥物發(fā)揮抗腫瘤的過(guò)程往往是"殺敵一千，自損八百"的過(guò)程，伴隨著(zhù)腫瘤細胞的死亡，正常的細胞也受到藥物的攻擊。在臨床使用中，往往會(huì )產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸**、免疫抑制、心肺肝腎損傷及神經(jīng)**等副反應，導致醫生及病人對化療藥物的使用躊躇再三。

       在擁有靶向治療、免疫治療的今天，化療藥物看似日薄西山，即將要被時(shí)代淘汰。然而其對腫瘤細胞強烈的殺傷能力卻又讓藥物科學(xué)家們欲罷不能，因此就產(chǎn)生了旨在提升化療藥物精準殺傷能力的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC），下面要介紹的DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan），即為一款ADC藥物。

       NEJM：DESTINY-Breast01研究結果

       圖1. DS-8201結構示意圖 [1]

       2019年12月11日，醫學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）發(fā)布了一項DS-8201治療HER2+乳腺癌的二期臨床研究（DESTINY-Breast01）[2]。

       在介紹其研究結果前需要特別說(shuō)明的是，納入DESTINY-Breast01研究接受推薦劑量（5.4mg/Kg）的184名患者中，既往接受過(guò)的乳腺癌治療方法中位數為6，且這184名患者中100%的患者使用過(guò)Trastuzumab（曲妥珠單抗），100%的患者使用過(guò)Trastuzumab emtansine（Kadcyla，一款已獲FDA批準上市的ADC藥物），65.8%的患者使用過(guò)Pertuzumab（帕妥珠單抗），54.3%的患者使用過(guò)其他anti-HER2 療法，48.9%的患者使用過(guò)激素療法，99.5%的患者使用過(guò)其他系統療法。換言而之，這些患者幾乎已經(jīng)無(wú)藥可治了。

       圖2. DESTINY-Breast01中治療前后腫瘤大小變化

       然而，在這樣的患者群體中，DESTINY-Breast01的主要研究終點(diǎn)客觀(guān)緩解率(ORR)卻達到了60.9%，其中6%（11名）的患者獲得完全緩解(CR)，即腫瘤完全消失；54.9%的患者獲得部分緩解(PR)；而次要研究終點(diǎn)之一的疾病控制率（DCR）為97.3%。也就是說(shuō)，在使用了DS-8201這個(gè)ADC藥物后，這些幾乎無(wú)藥可治的患者獲得了極大的臨床受益。

       抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）

       下面再說(shuō)回讓傳統化療藥重新煥發(fā)生機的ADC藥物。自傳統化療藥誕生，由于其強烈的毒副作用，科學(xué)家一直試圖馴服它，讓它在殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，不至于誤傷正常細胞，抱著(zhù)這種理念，藥物科學(xué)家最終開(kāi)發(fā)出了抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）。

       圖3. ADC藥物結構模塊示意圖 [3]

       ADC藥物一般由單克隆抗體（Antibody）、細胞**藥物（Cytotoxin）和連接子（Linker）三個(gè)模塊組成。其作用機制主要是先通過(guò)單克隆抗體使ADC藥物分子獲得高度的靶向性，可以靶向腫瘤細胞；然后在A(yíng)DC藥物分子靶向到腫瘤細胞被內吞時(shí)，再將通過(guò)連接子與單克隆抗體相連的細胞**藥物小分子釋放，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，從而實(shí)現對腫瘤細胞的精準殺傷[4]。

       在這一機制中，細胞**藥物是主要針對腫瘤細胞的DNA和微管蛋白（tubulin）。在早期A(yíng)DC研發(fā)中使用的細胞**藥物包括：生物堿類(lèi)（alkaloids）、甲氨蝶呤（methotrexate）、蒽環(huán)類(lèi)抗生素（doxorubicin）和紫杉烷（taxanes），但是在后續研究中發(fā)現，這些細胞**藥物均存在不能達到有效載荷和缺少靶向特異性**等問(wèn)題，因而其使用受到了限制。

       經(jīng)過(guò)長(cháng)期的探索，在目前ADC藥物開(kāi)發(fā)中常使用的細胞**藥物包括，（1）抗DNA類(lèi)：Calicheamicins、Duocarmycins和Pyrrolobenzodiazepines等；（2）抗微管蛋白類(lèi)：Auristatins類(lèi)（Monomethyl auristatin E，MMAE；Monomethyl auristatin F，MMAF）和美登素（Maytansines，DM1、DM4）等。

       圖4. ADC藥物作用機制

       ADC藥物全球開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       目前已經(jīng)FDA批準上市的ADC藥物有5個(gè)，分別是Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg，由輝瑞開(kāi)發(fā))、Brentuximab vedotin (Adcetris，由武田與Seattle Genetics開(kāi)發(fā))、Inotuzumab ozogamicin (Besponsa，由輝瑞開(kāi)發(fā))、Polatuzumab vedotin -piiq（Polivy，由羅氏開(kāi)發(fā)）和已在前文出現過(guò)的Trastuzumab emtansine (Kadcyla，由羅氏開(kāi)發(fā))。

       其中，Gemtuzumab ozogamicin早在2000就作為單獨療法，得到了美國FDA的加速批準，但是由于后期臨床試驗療效不佳且存在安全性擔憂(yōu)，導致輝瑞公司在2010年自愿將此該藥物從市場(chǎng)上撤出。該藥物在經(jīng)過(guò)多年對使用方法和劑量的優(yōu)化，在安全性得到進(jìn)一步的驗證和保證后，于2017年重新獲批上市，用于治療表達CD33抗原的新診斷急性骨髓性白血?。ˋML）的成人患者，同時(shí)獲批用于治療2歲及以上的CD33陽(yáng)性AML患者。

       圖5. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)

       此前在2019年3月，第一三共與阿斯利康（AstraZeneca）宣布就DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）進(jìn)行全球合作，達成了DS-8201全球范圍內開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，由第一三共全權負責該產(chǎn)品制造和供應，而由阿斯利康負責除日本外的全球范圍商業(yè)開(kāi)發(fā)。兩大藥企的強強聯(lián)合顯示出了其對ADC藥物領(lǐng)域的重視，而據ADCREVIEW統計，截止2019年3月27日，共有192項ADC藥物的臨床試驗在ClinicalTrials.gov登記，這一數據也顯示出全球藥企對ADC藥物開(kāi)發(fā)的重視[5]。

       圖6. 處于臨床后期的在研ADC藥物

       目前，在國外進(jìn)入臨床后期的具有代表性的ADC藥物有Trastuzumab deruxtecan (DS-8201，由第一三共與阿斯利康開(kāi)發(fā))、Sacituzumab govitecan (IMMU-132，由Immunomedics開(kāi)發(fā))、Enfortumab vedotin (ASG-22ME，由Seattle Genetics與Astellas開(kāi)發(fā))、Mirvetuximab soravtansine (IMGN-853，由ImmunoGen開(kāi)發(fā))、 [vic-]Trastuzumab duocarmazine（SYD985，由Synthon Biopharmaceuticals BV開(kāi)發(fā)）[6]，其對應的靶點(diǎn)、負載的細胞**藥物、適應癥、臨床分期及登記號可見(jiàn)圖6。

       國內也已經(jīng)有多家企業(yè)布局這一領(lǐng)域[7]。包括百奧泰生物的BAT8001、BAT8003，榮昌生物的RC48，浙江醫藥與Ambrx公司合作開(kāi)發(fā)的ARX788，恒瑞醫藥的SHR-A1201、SHR-A1403，石藥集團的DP303c，科倫藥業(yè)的A166，天士力的B1452以及嘉和生物的GB251等。

       表1. 百奧泰生物BAT8001、BAT8003

       其中，百奧泰生物的BAT8001進(jìn)展最快，已有針對HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌的適應癥進(jìn)入III期臨床階段，另一產(chǎn)品BAT8003也開(kāi)展了針對晚期上皮癌的I期臨床研究。而榮昌生物RC48開(kāi)展的適應癥最多，已針對膽道癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌、以及大類(lèi)實(shí)體瘤，其進(jìn)展也大多處在II期階段。

       表2. 榮昌生物RC48

       其他產(chǎn)品，包括浙江醫藥與Ambrx公司合作開(kāi)發(fā)的ARX788，恒瑞醫藥的SHR-A1201、SHR-A1403，石藥集團的DP303c，科倫藥業(yè)的A166等均處在I期階段，進(jìn)展相較百奧泰生物及榮昌生物落后。

       表3. 其他ADC臨床信息

       值得注意的是，國內ADC藥物申報臨床適應癥多為HER2陽(yáng)性腫瘤，這表明其ADC分子選擇的單克隆抗體多為抗HER2抗體，加上國外已上市的Trastuzumab emtansine (Kadcyla)及處在臨床后期的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)、[vic-]Trastuzumab duocarmazine（SYD985），這意味著(zhù)此類(lèi)產(chǎn)品上市后同質(zhì)化競爭必不可免。

       當然，不同于腫瘤靶向與免疫治療藥物的激烈競爭，ADC藥物領(lǐng)域還是一片藍海，這種升級于傳統化療藥被稱(chēng)為抗癌導 彈的藥物還有廣闊的市場(chǎng)等著(zhù)多家企業(yè)開(kāi)拓，期待這一過(guò)程為廣大腫瘤患者帶來(lái)新的福音。

       參考文獻：

       [1] 第一三共官網(wǎng): https://dsi.com/adc-franchise

       [2] S. Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM. 2019.

       [3] Heidi L. Perez et al. Antibody-drug conjugates: current status and future directions. Drug Discovery Today. 2014; 19(7): 869-881.

       [4] Eric L et al. Antibody-Drug Conjugates in Cancer Therapy. Annu. Rev. Med. 2013; 64: 15-29.

       [5] https://www.adcreview.com/clinical-trials

       [6] Cindy H Chau et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet 2019; 394: 793-804.

       [7] 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺http://www.chinadrugtrials.org.cn