12月10日，默沙東宣布將以每股20美元、總值27億美元現金收購生物技術(shù)公司ArQule，比上周五收盤(pán)溢價(jià)107%。ArQule的主要資產(chǎn)是幾個(gè)激酶抑制劑、其中最主要的是新一代BTK抑制劑ARQ-531。在正在進(jìn)行的ASH年會(huì )上剛剛公布了這個(gè)產(chǎn)品的兩個(gè)早期臨床試驗結果。9位使用65毫克劑量的CLL患者8位有部分應答、其中7位有C481S變異。這些患者都是對化療、CD19/20抗體、已有BTK抑制劑耐藥患者。另外6位使用ARQ-531的Richter氏癥（一種罕見(jiàn)淋巴瘤）患者也有3位（50%）出現應答。
ArQule過(guò)去20年大起大落，上周五我研究它的一個(gè)老產(chǎn)品時(shí)看了一眼市值還感嘆這個(gè)公司居然還有十幾億市值、但今天早上這個(gè)市值變成了27億。盡管一夜翻倍但ArQule在1996年上市時(shí)就是12美元/股，算起來(lái)這23年才漲了70%不到。ArQule最早是一個(gè)組合化學(xué)技術(shù)平臺公司，為大藥廠(chǎng)大量合成化合物。當時(shí)正值基因組被高速破解，制藥界有個(gè)不切實(shí)際的幻想認為組合化學(xué)和基因組這對才子佳人聯(lián)手必將顛覆新藥的發(fā)現。但面對柴米油鹽的新藥開(kāi)發(fā)現實(shí)，兩個(gè)平臺的缺點(diǎn)都慢慢顯露出來(lái)。真正的進(jìn)展還需要20年的沉淀，現在基因敲除、基因編輯如CRISPR、人體基因學(xué)大數據分析開(kāi)始真正發(fā)現有價(jià)值新靶點(diǎn)，而組合化學(xué)也升級為DEL，開(kāi)始挑戰諸多不可成藥靶點(diǎn)。
ArQule早年做化合物庫也掙了不少錢(qián)，后來(lái)地球變得越來(lái)越平所以CRO在美國生存越來(lái)越難。2005年ArQule宣布退出化學(xué)服務(wù)行業(yè)而開(kāi)始自己做新藥，最早的項目是一個(gè)從一種叫做保哥果的熱帶植物中分出的天然產(chǎn)物拉帕醌。這是一個(gè)機理復雜的抗癌藥物，現在認為的主流機制是該藥物作為一個(gè)主要在腫瘤表達的還原酶NQO1底物而產(chǎn)生大量過(guò)氧游離基（ROS）而造成細胞壞死。而這樣壞死的腫瘤細胞釋放大量免疫原性物質(zhì)激活天然免疫系統、進(jìn)而激活獲得性免疫系統，帶來(lái)更致命的打擊。ROS如同pH，稍微有點(diǎn)變化會(huì )影響很多蛋白和信號通路、因為半胱氨酸可能被氧化而改變功能。所以調控ROS可能有巨大用途、但這也顯然是個(gè)高度復雜的策略，即使有現在的技術(shù)支持要找到最畏懼ROS變化的腫瘤也并非易事。
后來(lái)ArQule開(kāi)始走精準醫療的路線(xiàn)，最核心資產(chǎn)是MET抑制劑Tivantinib。但這個(gè)產(chǎn)品在2017年的METIC-HCC三期臨床中失敗，如今已經(jīng)不在產(chǎn)品線(xiàn)中?，F在雖然還有FGFR、AKT抑制劑在中期臨床開(kāi)發(fā)中，但ARQ-531價(jià)值最高。ARQ-531不僅是個(gè)靶向藥物，而且BTK是個(gè)高度確證靶點(diǎn)。雖然也有MET抑制劑已經(jīng)上市，但與MET抑制劑比BTK抑制劑療效要更明顯。一代BTK抑制劑是共價(jià)抑制劑，所以依賴(lài)C481的存在。腫瘤耐藥是激酶抑制劑不可避免的問(wèn)題，所以開(kāi)發(fā)應對耐藥的換代產(chǎn)品是個(gè)永遠的朝陽(yáng)買(mǎi)賣(mài)。
可逆BTK抑制劑的開(kāi)發(fā)雖然也非常困難但與首創(chuàng )藥物比如同修車(chē)與造車(chē)的區別，只要你能修好磨損的零件這車(chē)能跑的幾率非常高。與此相比拉帕醌如同新能源跑車(chē)，雖然回報可能很大但也需要更完善的技術(shù)支持。而通過(guò)組合化學(xué)與基因組聯(lián)姻增加新藥產(chǎn)出則如同高鐵代替綠皮車(chē)，需要全行業(yè)參與。ArQule歷經(jīng)二十幾年磨難、從理想回歸現實(shí)，今天為投資者帶來(lái)豐厚回報既是順應歷史潮流策略調整的結果、也是百折不撓意志品質(zhì)的勝利。
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