今天Sage宣布其GABA受體陽(yáng)性調控劑Sage217（又名Zuranolone）在一個(gè)叫做Mountain的三期臨床失敗。這個(gè)試驗招募581位重癥抑郁（MDD）患者，分別使用安慰劑、20、30毫克兩個(gè)劑量的Sage217，一級終點(diǎn)是第15天的HAM-D分值差異。結果三組HAM-D改善分別為11.2、11.5、和12.6，區分未能達到統計顯著(zhù)、錯過(guò)試驗終點(diǎn)。今天Sage遭重創(chuàng )、股票下滑60%。
中樞藥物研發(fā)是個(gè)高危地區，二期到三期的轉化成功率很低。Sage217在二期病情略重（HAM-D>24）人群產(chǎn)生非常優(yōu)異療效、15天與安慰劑HAM-D分值差異7點(diǎn)。這個(gè)三期的患者雖然病情略輕（HAM-D>22）但安慰劑表現與二期非常接近，只是217表現遠不如二期。一個(gè)原因是不同日期患者HAM-D分值有較大波動(dòng)，這個(gè)三期的其它幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)HAM-D分值差異都達到統計顯著(zhù)。之所以選擇第15天作為一級終點(diǎn)是因為在二期臨床第15天的差異最大、但應答與時(shí)間顯然不是線(xiàn)性關(guān)系。另外一個(gè)影響因素是9%的高劑量組患者血藥濃度極低， MDD患者對所有事情失去興趣、包括按時(shí)服藥，這也從一個(gè)側面說(shuō)明抑郁藥物開(kāi)發(fā)的困難。如果只分析按時(shí)服藥患者則區分達到顯著(zhù)區分、如果只分析按時(shí)服藥的重癥患者（HAM-D>24）則差別更顯著(zhù)。遺憾的是這些都不是試驗終點(diǎn)。
抗抑郁藥物因為這些復雜因素所以開(kāi)發(fā)非常困難，Sage217與已經(jīng)上市用于產(chǎn)后抑郁的別孕烯醇酮制劑Zulresso都是GABA受體的別構調控劑。與傳統的苯并二氮卓類(lèi)藥物（BZD）不同，這類(lèi)神經(jīng)甾體與突觸和外突觸GABA受體都有較強親和力，所以療效、副作用都有所不同。Zulresso雖然是首款產(chǎn)后抑郁藥物但因為首過(guò)效應不能口服，所以不能作為長(cháng)期用藥。因為代謝太快需要靜脈滴注60小時(shí)才能緩解癥狀，這個(gè)使用障礙大大限制了這個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售。Sage217的PK性質(zhì)很好，不僅可以口服而且可以一天一次。但這個(gè)產(chǎn)品起效較慢，而且在三期臨床觀(guān)測到較高上呼吸道感染。還有一個(gè)小公司Marina在開(kāi)發(fā)一個(gè)既可以口服也可以注射的類(lèi)似物，準備用i.v.轉口服的給藥方式解決Zulresso的使用方便性問(wèn)題。
GABA是中樞非常重要的抑制性受體，因為是由不同亞型組成的五聚體所以現在具體有多少種都不清楚。Sage217這類(lèi)神經(jīng)甾體比BDZ、Z-藥物能調控更多類(lèi)型的GABA所以可能適應癥更廣泛，即使BDZ已經(jīng)用于多種疾病治療。事實(shí)上抑郁并非這類(lèi)藥物的首選適應癥，重癥癲癇是最早的適應癥、但遺憾的是三期臨床中Zulresso未能擊敗安慰劑。BDZ、Z-藥物是治療失眠的主流藥物、但副作用影響了患者使用。失眠患者用藥動(dòng)力很大、不大會(huì )有今天試驗患者懶得服藥的情況，所以比抑郁開(kāi)發(fā)相對容易一點(diǎn)，Sage217也已經(jīng)顯示一定早期療效。失眠藥最大的副作用之一是次日乏困、這對老年患者尤其不利，因為摔跤是老年人致殘的重要誘因。遺憾的是Sage217按抑郁藥物優(yōu)化、半衰期約20小時(shí)，所以可能有次日乏困問(wèn)題。
這類(lèi)神經(jīng)甾體也在阿爾茨海默、**分裂的中期臨床研究中，也有人用這些藥控制腦損傷、甚至有人在研究這類(lèi)藥物在化學(xué)武器襲擊的急救。如昨天的故事所顯示，復雜機理藥物的全部和最優(yōu)適應癥都需要長(cháng)時(shí)間的探索才能找到，神經(jīng)甾體GABA受體調控劑的探索才剛剛開(kāi)始。
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