新藥研發(fā)具有成本高、研發(fā)周期長(cháng)、成功率低三大高風(fēng)險性質(zhì)。據《Natrue》報道，新藥研發(fā)成本約為26億美元，耗時(shí)約10年，成功率不到1/10。如何加速新藥研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)費用已成為各大制藥公司迫切需要解決的問(wèn)題。此外，藥品流通環(huán)節及醫療價(jià)值鏈的轉變，迫使制藥公司降低價(jià)格，提升藥物價(jià)值。

       如今藥物研發(fā)累計的數據高速增長(cháng)，藥物研發(fā)領(lǐng)域數字化轉型加速。因此，藥企的首要任務(wù)在于利用這些數據來(lái)驅動(dòng)價(jià)值，達到提高藥品生產(chǎn)效率和審批率，并降低成本的最終目標。

       最近為學(xué)習和預測新特征而建立的人工智能技術(shù)，尤其是深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（DNNs）或遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（RNNs）等的進(jìn)步，讓人工智能技術(shù)應用更為廣泛，社會(huì )自動(dòng)化程度提速。在此大背景環(huán)境之下，與大數據、云計算相結合的人工智能技術(shù)在藥物研發(fā)中的應用日益增多，應用優(yōu)勢也得到突出體現。

       AI+藥物研發(fā)應用情景與技術(shù)

       從1956年的達特茅斯會(huì )議開(kāi)始，AI在藥物研發(fā)中的應用已有60多年的歷史，現在已滲入醫藥研發(fā)各個(gè)階段，但還主要集中在新藥發(fā)現和驗證階段。不過(guò)應用的技術(shù)已有很大進(jìn)步，已從以前定量關(guān)系的（QSAR）和定量結構-性質(zhì)關(guān)系（QSPR）的研究中的標記訓練數據集和模型進(jìn)步到機器學(xué)習、認知計算和圖像識別等。

       現在，AI與藥物研發(fā)相結合應用的主要場(chǎng)景包括：發(fā)掘藥物靶點(diǎn)、挖掘候選藥物、高通量篩選、藥物設計、藥物合成、預測藥物ADMET性質(zhì)、病理生理學(xué)研究及新適應癥的開(kāi)發(fā)——老藥新用。其中靶點(diǎn)篩選是近期A(yíng)I+藥物研發(fā)最熱門(mén)的領(lǐng)域，而兩者相結合的應用也將讓老藥新用達到新高度，但小分子藥物篩選和設計仍然占主要地位。但按照應用場(chǎng)景的發(fā)展速度來(lái)看，藥物合成未來(lái)或將成自動(dòng)化程度最高的方向。這些應用場(chǎng)景常用的AI技術(shù)主要是機器學(xué)習、認知計算和圖像識別等。

       AI+藥物研發(fā)代表企業(yè)和布局領(lǐng)域

       目前，AI+藥物研發(fā)代表性的初創(chuàng )企業(yè)有Exscientia、BenevolentAI、Atomwise、Relay Therapeutics、晶泰科技、Numerate和IBM Waston和Lam Therapeutics等。按照現有初創(chuàng )企業(yè)在治療領(lǐng)域的布局情況來(lái)看，腫瘤占比最多，而神經(jīng)領(lǐng)域次之，而罕見(jiàn)病相關(guān)的企業(yè)也較多。因此，腫瘤和神經(jīng)系統不僅是目前AI+藥物研發(fā)的布局重點(diǎn)領(lǐng)域，也是未來(lái)發(fā)展的潛力領(lǐng)域，而AI也將助力破解罕見(jiàn)病診斷難和藥物研發(fā)難的“兩難”境地。

       圖1. AI+藥物研發(fā)初創(chuàng )企業(yè)治療領(lǐng)域布局情況

       數據來(lái)源：biopharmatrend，數據截止時(shí)間為2019年7月底

       AI+藥物研發(fā)優(yōu)勢及代表實(shí)例

       與傳統藥物研發(fā)模式相比，AI+藥物研發(fā)具有縮短研發(fā)周期，節約資金成本，提高成功率，充分利用現有醫療資源等優(yōu)勢。據統計，傳統模式下的藥物研發(fā)光是臨床前階段可能就需要4-5年。而基于A(yíng)I和生物計算的新藥研發(fā)管線(xiàn)平均1-2年就可以完成臨床前藥物研發(fā)，藥物研發(fā)明顯提速。自此，首個(gè)完全通過(guò)AI設計的藥物-渦輪增壓”的流感**已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。Pharnext公司利用AI技術(shù)開(kāi)發(fā)的治療腓骨肌萎縮癥1A亞型的組合療法PXT3003已完成兩項III期臨床，且取得積極結果。2017年天士力也與Pharnext達成了合作協(xié)議。

       AI+藥物研發(fā)企業(yè)合作情況

       2019年9月11日，江蘇豪森和Atomwise宣布，雙方將合作設計和發(fā)現多個(gè)治療領(lǐng)域中多達11種未公開(kāi)靶蛋白的潛在候選藥物。根據雙方合作協(xié)議，此次合作對Atomwise的潛在總價(jià)值將超15億美元。之前正大天晴通過(guò)與阿里云合作獲得一種全新的化合物篩選方法。據悉與傳統計算機輔助藥物設計方法相比，這套新方法可提高篩選準確率20%。

       再看全球藥企的合作情況，至此，全球十大跨國企業(yè)均已入局AI+藥物研發(fā)領(lǐng)域，具體合作信息如下表所示。因此在A(yíng)I+研藥物領(lǐng)域，初創(chuàng )企業(yè)布局平臺，通過(guò)技術(shù)合作盈利，而傳統大型企業(yè)通過(guò)合作或者戰略投資入局。在此趨勢之下，初創(chuàng )企業(yè)的涌現、合作和融資情況在2018年均達到了歷史最高，初創(chuàng )企業(yè)融資金額高達10.36億美元（未包括未公開(kāi)項）。

       來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       AI+藥物研發(fā)所面臨的機遇和挑戰

       來(lái)自TechEmergence的一份報告顯示，人工智能可以將新藥研發(fā)的成功率從12％提高到14％，可以為生物制藥行業(yè)節省數十億美元。此外，據報道AI在化合物合成和篩選方面比傳統手段可節約40%-50%的時(shí)間，每年為藥企節約260億美元的化合物篩選成本。在臨床研究階段，可節約50%-60%的時(shí)間，每年可節約280億美元的臨床試驗費用。即AI每年能夠為藥企節約540億美元的研發(fā)費用。AI+藥物研發(fā)與傳統模式相比，時(shí)間和成本優(yōu)勢明顯。

       現在，全球十大藥企已入局，而初創(chuàng )企業(yè)融資和合作也達到了歷史最高，領(lǐng)跑著(zhù)已獲得高額融資回報，而優(yōu)先布局的大型企業(yè)如羅氏也掌握了優(yōu)質(zhì)數據源。按此發(fā)展，未來(lái)AI+醫藥這一市場(chǎng)有著(zhù)巨大的發(fā)展潛力。至2025年，AI+藥物研發(fā)的市場(chǎng)規模將超37億美元（不包括診療等）。

       但AI+藥物研發(fā)同樣面臨著(zhù)不太樂(lè )觀(guān)的現狀及諸多挑戰。2019年4月，IBM公司因為財務(wù)業(yè)績(jì)低迷，決定停止開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售藥物開(kāi)發(fā)工具——Watson人工智能套件。作為醫藥健康領(lǐng)域人工智能的領(lǐng)跑者，也不得不面對財務(wù)業(yè)績(jì)低迷的狀態(tài)。

       此外，當下AI應用較為集中的靶點(diǎn)篩選方向，現已通過(guò)文獻分析等篩選出比已批準藥物更多的靶點(diǎn)，但是靶點(diǎn)的確證卻是一道難題，如何建立確證模型，又用什么來(lái)確證，人力財力是否跟得上，這也是需要思考的。另外，人工預測藥物的可成藥性，與通過(guò)試驗摸索得到的藥物相比，可信服度低。因為基于已不到2000個(gè)獲批藥物的數據集（質(zhì)量未必高）來(lái)預測，這是遠遠達不到依賴(lài)高質(zhì)量、有標識的數據集的深度學(xué)習的最基本的要求。而這也恰巧是AI在藥物合成方面的應用優(yōu)勢。

       因此整體來(lái)看，AI+藥物研發(fā)真正意義的產(chǎn)出極少，大部分企業(yè)需要面對產(chǎn)出成果不足或者不優(yōu)而導致財務(wù)狀況堪憂(yōu)的現狀。因此，企業(yè)需要合理的定位產(chǎn)業(yè)鏈角色，選擇適合的創(chuàng )新商業(yè)模式。

       此外， AI+藥物研發(fā)的企業(yè)也面臨來(lái)自政策、人才、技術(shù)等方面的挑戰。新的技術(shù)的引進(jìn)，讓原有藥物研發(fā)模式改變，監管人才、政策指南等均需要同步更新，而現在尚無(wú)針對性的政策指南出臺。就人才而言，高端復合型人才的缺失也限制了這一領(lǐng)域的發(fā)展。且AI多任務(wù)學(xué)習的“黑匣子”特征仍是深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )從復雜生物信息中提取關(guān)鍵關(guān)聯(lián)信息的阻力。未來(lái)需要政策監管同步提高，培養復合型高端人才，技術(shù)方面如自然語(yǔ)言處理實(shí)用化發(fā)展、知識圖譜的多維度應用，以及知識問(wèn)答、分析決策和語(yǔ)義搜索等也需要較大提升。除此之外，對AI+藥物研發(fā)認知度和生物復雜性的理解提升也有待提高。在決定AI+藥物研發(fā)質(zhì)量的數據問(wèn)題中，如何建立研發(fā)數據標準體系完善數據，如何建立風(fēng)險利益公擔的共享機制，也是未來(lái)AI+藥物研發(fā)所需要面對的。

       結語(yǔ)

       雖然AI+醫藥研發(fā)目前現狀并不是非常樂(lè )觀(guān)，還面臨諸多挑戰，但可以明確的是，AI+藥物研發(fā)的結合必然是未來(lái)制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢，也將在未來(lái)十甚至二十年的時(shí)間內，對醫藥領(lǐng)域進(jìn)行一場(chǎng)顛覆性的革命，迎來(lái)新時(shí)代。