首創(chuàng )性藥物研發(fā)的過(guò)程如同大海撈針，投入大、風(fēng)險高，伴隨著(zhù)極大的未知性，失敗率極高。在這漫長(cháng)的過(guò)程中，藥物靶標的確證貫穿始終，甚至上，即使藥物上市后仍需在“真實(shí)的世界”中進(jìn)一步考驗靶標的可藥性，其中也不乏很多倒在黎明前的慘痛研發(fā)案例。
開(kāi)發(fā)First-in-class藥物的風(fēng)險
First-in-class的研制就是一場(chǎng)俄羅斯輪 盤(pán)賭，賭局中很多“倒霉蛋”被爆頭。如1999年上市的抗炎藥羅非昔布(1, Rofecoxib)，該藥上市后用以治療關(guān)節炎和急性疼痛，由于其良好的療效，羅非昔布在2003年的銷(xiāo)售額高達25億美元，全球約有8000萬(wàn)患者服用過(guò)此藥，然而在隨后的研究中發(fā)現羅非昔布會(huì )導致嚴重的心血管系統不良反應，如心臟病及腦卒中等。默克公司也在2004年宣布在全世界范圍內召回羅非昔布，這可能也是歷史上規模最大的一次處方藥召回事件。這一事件也使得環(huán)氧化酶2(COX2)作為藥物靶標的可能性受到全球的質(zhì)疑。由此可見(jiàn)，藥物靶標的確證不可能一蹴而就，需要長(cháng)期反復確證，即便是成功上市的藥物，也未必能真正實(shí)現藥物靶標與治療應用之間的因果性。而首創(chuàng )藥物必須靶向于全新的作用靶標，其研發(fā)歷程之艱辛可見(jiàn)一般。
又如輝瑞研制的膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑托塞徹普(2, Tolcetrapib)和默克的阿那徹普(3, Anacetrapib)在前后歷經(jīng)30年的研發(fā)與臨床實(shí)驗后紛紛失敗，這一項目的領(lǐng)頭羊輝瑞公司研發(fā)投入超過(guò)8億美金，開(kāi)展了超過(guò)15000人的Ⅲ期臨床實(shí)驗，但最終在2006年由于心血管不良反應的風(fēng)險而不得不終止該項目，這也證明了CETP并不適合作為藥物靶標。而基于β-淀粉樣蛋白、5HT6以及PPARγ等靶標研制的抗AD新藥更是新藥研發(fā)的重災區，2002年至2012年開(kāi)展的400多個(gè)臨床試驗，僅美金剛(4, Memantine)獲批上市，而此后的7年間無(wú)一幸免。
當然也有幸運兒，如羥基甲基戊二酸-輔酶A (HMG-CoA)還原酶是研制降膽固醇藥物的靶標，在阻斷膽固醇體內合成的級聯(lián)反應的早期環(huán)節抑制六碳片段的合成轉化，竟無(wú)其他顯著(zhù)的不良反應，HMG-CoA還原酶也被視為藥物研發(fā)的優(yōu)質(zhì)靶標。
開(kāi)發(fā)Me-too藥物風(fēng)險也不小
Me-too藥物是First-in-class藥物的后續與補充，后來(lái)者往往居上，成為新藥創(chuàng )制的重要內容。由于作用靶標已證實(shí)具備可藥性，Me-too藥物的研發(fā)無(wú)需作靶標確證，風(fēng)險也相對較低，難度似乎較小。其實(shí)這種優(yōu)勢僅在20世紀80年代比較明顯，因為那時(shí)的新藥創(chuàng )制理念尚不充實(shí)，First-in-class藥物在藥理活性以及成藥性方面優(yōu)化不夠充分，留給了Me-too藥物超越的空間，從而導致了同類(lèi)的First-in-class藥物很少優(yōu)于Me-too藥物中的最優(yōu)藥物。例如降膽固醇的第五個(gè)上市藥物阿托伐他汀優(yōu)于首創(chuàng )藥洛伐他汀、抗菌藥左氧氟沙星優(yōu)于首創(chuàng )的諾氟沙星等。但是本世紀以來(lái)First-in-class藥物在活性和成藥性等方面的優(yōu)化比較充分，專(zhuān)利覆蓋范圍也廣泛，使得Me-too藥物的研發(fā)空間變小，加之藥監部門(mén)要求后繼者優(yōu)于(至少不劣于) First-in-class藥，從而超越難度加大。
另外，由于藥物研發(fā)周期長(cháng)，First-in-class專(zhuān)利到期與Me-too藥物上市時(shí)間相近，銷(xiāo)售與市場(chǎng)風(fēng)險加大，如一批降血糖藥物2型鈉葡萄糖共轉運蛋白(SGLT2)抑制劑短時(shí)間內密集上市，坎格列凈(canagliflozin, 2013年)、達格列凈(dapagliflozin, 2014年)和艾帕列凈(empagliflozin, 2014年) ，即使它們都是以首創(chuàng )的方式完成并相繼問(wèn)世，競爭同樣異常的激烈。
Me-too藥物是First-in-class藥物的后續補充，但得有度，一方面體現在藥效要優(yōu)于(或不劣于) First-in-class藥物，而且數量上也有限度，因市場(chǎng)容量有限。精準醫療要求精確創(chuàng )制特異的藥物，因而Me-too藥物要設定明確的目標，有針對性。在藥效、藥代、安全性、物化性質(zhì)(往往影響給藥途徑、劑量和頻次)等無(wú)論哪一方面優(yōu)勝于已有藥物，就有可取之處?？朔熕幬锏哪退幮允切滤幯邪l(fā)永恒的主題，Me-too藥物的創(chuàng )新意義重大。而以靶標為核心的First-in-class創(chuàng )制，由分子→細胞→動(dòng)物模型→患者的轉化中有許多不確定因素，始料未及的成功有幸運因素。激酶抑制劑的抗腫瘤藥物的適應癥是“打哪兒指哪兒”，而難以做到“指哪兒打哪兒”。在藥代的ADME中最難確定的是D，藥物的體內分布在很大程度上決定了選擇性、安全性和適應癥，所以在這個(gè)意義上，研發(fā)優(yōu)質(zhì)的Me-too藥物的空間很大。
參考資料
1 一段話(huà)：關(guān)于Me-Too類(lèi)藥物
2 《創(chuàng )新藥物研發(fā)方法及策略》
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