羅氏擁有豐富的研發(fā)管線(xiàn)儲備，截止2019年10月16日，有多達131個(gè)研發(fā)管線(xiàn)項目正在進(jìn)行中，至少處于III期臨床的有50個(gè)，其中新分子實(shí)體有14個(gè)，新適應癥項目36個(gè)。我們今天就來(lái)綜合臨床研究項目數量、創(chuàng )新性、市場(chǎng)前景等方面盤(pán)點(diǎn)一下羅氏10個(gè)最具潛力的新藥。

       10。Gantenerumab

       Gantenerumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，可與大腦中的β-淀粉樣蛋白特異性結合，用于治療老年性癡呆癥?？茖W(xué)家們通過(guò)30多年的研究認為β-淀粉樣蛋白與老年性癡呆存在著(zhù)緊密的關(guān)系，但是近年來(lái)的多個(gè)臨床藥物大部分可以減少β-淀粉樣蛋白，卻并不能緩解老年性癡呆的疾病進(jìn)程。2014年羅氏也擱置了Gantenerumab的研究，直到2015年，Biogen的Aducanumab在1b期臨床結果顯示，Aducanumab能夠降低前驅期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，同時(shí)可以延緩認知功能的下降，此研究結果佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導致阿爾茲海默癥的假說(shuō)，給包括Gantenerumab在內的多個(gè)臨床研究藥物帶來(lái)了希望，同時(shí)后續的生物標志物和療效信號分析表明，在疾病進(jìn)展最快的患者中，高劑量的Gantenerumab表現出一定療效，這些促使羅氏又重新啟動(dòng)Gantenerumab的阿爾茲海默癥臨床III期試驗，目前有4個(gè)臨床III期項目正在進(jìn)行中。

       9。RG6042

       RG6042是一種用于治療亨廷頓?。℉D）的第二代修飾反義寡核苷酸。 HD是一種罕見(jiàn)的遺傳性、進(jìn)行性疾病，HD的病因是編碼亨廷頓蛋白（huntington protein，HTT）的基因出現三核苷酸序列CAG重復超過(guò)36次，從而編碼結構異常的HTT，在功能上顯現出能夠殺死神經(jīng)元細胞的**，嚴重影響患者的行動(dòng)和思維能力，估計全球約有50萬(wàn)HD患者。

       RG6042通過(guò)靶向人HTT mRNA來(lái)降低突變型HTT（mHTT）蛋白的表達水平，從而減緩或阻止HD患者的疾病進(jìn)展。 RG6042原名為IONIS-HTTRx，是羅氏2017年12月與反義RNA領(lǐng)域的行業(yè)領(lǐng)導者Ionis達成協(xié)議共同開(kāi)發(fā)。 該藥已經(jīng)獲得美國FDA和歐盟EMA已授予的治療HD的孤兒藥資格，并獲EMA授予治療HD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。 2019年1月羅氏宣布該藥進(jìn)入臨床III期研究階段，目前已經(jīng)開(kāi)啟了兩項共包括接近2000名患者的III期臨床研究。 預計該藥2022年左右獲批上市。

       8。Idasanutlin

       Gantenerumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，可與大腦中的β-淀粉樣蛋白特異性結合，用于治療老年性癡呆癥?？茖W(xué)家們通過(guò)30多年的研究認為β-淀粉樣蛋白與老年性癡呆存在著(zhù)緊密的關(guān)系，但是近年來(lái)的多個(gè)臨床藥物大部分可以減少β-淀粉樣蛋白，卻并不能緩解老年性癡呆的疾病進(jìn)程。2014年羅氏也擱置了Gantenerumab的研究，直到2015年，Biogen的Aducanumab在1b期臨床結果顯示，Aducanumab能夠降低前驅期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，同時(shí)可以延緩認知功能的下降，此研究結果佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導致阿爾茲海默癥的假說(shuō)，給包括Gantenerumab在內的多個(gè)臨床研究藥物帶來(lái)了希望，同時(shí)后續的生物標志物和療效信號分析表明，在疾病進(jìn)展最快的患者中，高劑量的Gantenerumab表現出一定療效，這些促使羅氏又重新啟動(dòng)Gantenerumab的阿爾茲海默癥臨床III期試驗，目前有4個(gè)臨床III期項目正在進(jìn)行中。

       7。Entrectinib

       Entrectinib是一種口服、選擇性、具有中樞神經(jīng)系統活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶神經(jīng)營(yíng)養性原肌球蛋白受體激酶（NTRK1/2/3）或ROS1基因融合突變的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤。 Entrectinib能夠穿過(guò)血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，從而導致攜帶ROS1或NTRK基因融合突變的癌細胞死亡。

       Entrectinib是由專(zhuān)注于腫瘤精準醫療的美國生物技術(shù)公司Ignyta研制，羅氏在2017年12月耗資17億美元現金將其收購，在此之前此藥已經(jīng)分別被美國FDA和歐盟授予突破性藥物資格和優(yōu)先藥物資格。 2019年8月FDA批準Entrectinib治療ROS陽(yáng)性的非小細胞肺癌和NTRK陽(yáng)性的局部晚期實(shí)體瘤，值得注意的是，在此對于NTRK陽(yáng)性的治療是不限腫瘤類(lèi)別的，這在藥物審批歷史上具有里程碑意義，這兩種適應癥預計也將在年內被歐盟批準。 目前羅氏還有多個(gè)臨床項目研究Entrectinib聯(lián)合PD1療法治療腫瘤的效果。

       6。Xofluza

       Xofluza是一種內切核酸酶抑制劑，通過(guò)抑制流感病毒中的CAP帽子結構依賴(lài)性?xún)惹泻怂崦竵?lái)抑制流感病毒的復制，這是一種全新的抗流感機制，主要用于抑制A型和B型流感病毒，包括對其他藥物耐藥的流感株和禽流感株。

       Xofluza由日本藥企鹽野義發(fā)現，由羅氏和鹽野義進(jìn)行全球共同開(kāi)發(fā)。Xofluza于2018年10月率先獲得美國FDA批準，用于12歲及以上健康人群治療癥狀不超過(guò)48小時(shí)的急性、非復雜性流感，它是FDA近20年來(lái)批準的首個(gè)新型的治療流感的抗病毒 藥物，2019年10月FDA又批準Xofuza用于流感相關(guān)并發(fā)癥的高危人群。目前羅氏還有多達6項III期臨床研究，用來(lái)全面探索Xofuza在預防以及治療流感病毒中的作用。

       5。Etrolizumab

       Etrolizumab是一種靶向于整合素α4β7 和αEβ7 的β7 亞基的人源化單克隆抗體，處于治療潰瘍性結腸炎以及克羅恩病的III其臨床研究中，這兩種疾病都屬于嚴重的自身免疫性疾病。

       目前治療自身免疫疾病的主流藥物是TNF-a抑制劑，如修美樂(lè )、恩利、類(lèi)克等，整合素抑制劑將是非常重要的后備軍，當病人對TNF-a抑制劑治療無(wú)反應時(shí)，整合素抑制劑可能會(huì )帶來(lái)驚喜。

       Etrolizumab治療潰瘍性結腸炎的適應癥預計2020年左后獲批上市，在此領(lǐng)域已經(jīng)有武田的Vedolizumab被批準上市，此藥物的靶點(diǎn)比Etrolizumab少一個(gè)，僅為α4β7，但銷(xiāo)售額相當不錯，2018年銷(xiāo)售額接近10億美元，有理由相信Etrolizumab的銷(xiāo)售額只會(huì )高于Vedolizumab。

       4。Polatuzumabvedotin

       這款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）由3部分組成： 靶向于B細胞表面抗原CD79b的重組人源化抗體polatuzumab、一個(gè)鏈接子以及小分子藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）。

       CD79b是B細胞受體的一部分，在超過(guò)90%的非霍奇金淋巴瘤的B細胞上都有表達，它與抗原結合后可以迅速被內吞并被傳遞到溶酶體中，這一特點(diǎn)使得它成為ADC開(kāi)發(fā)的一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)。 ADC作用于細胞分裂的重要環(huán)節： 或遺傳物質(zhì)的復制，或微管蛋白的組裝等，Polatuzumab vedotin的鏈接子在細胞外部不會(huì )斷裂，因此具有強**的MMAE就不會(huì )被隨意釋放，只有識別CD79b并被內吞到腫瘤細胞內的溶酶體后才發(fā)揮其**作用。

       該藥于2019年6月被FDA批準上市，用于聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。 目前羅氏還有多個(gè)臨床項目正在進(jìn)行，研究Polatuzumab vedotin一線(xiàn)治療彌漫性大B細胞淋巴瘤以及治療復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤的效果，預計這兩個(gè)適

       3。Ipatasertib

       Ipatasertib是一種高選擇性的pan-Akt抑制劑，可阻斷PI3K / AKT信號傳導途徑，此信號途徑在包括乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥細胞中被激活，因此Ipatasertib的潛在適應癥包括多種實(shí)體瘤，其中最令人關(guān)注的就是三陰性乳腺癌（TNBC）的臨床研究，三陰乳腺癌一直是臨床治療的難點(diǎn)，因為它不像雌孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌可以用內分泌療法，也不像HER2陽(yáng)性的乳腺癌有比較成熟的靶向治療藥物。

       在已經(jīng)完成的名為L(cháng)OTUS的II期臨床試驗中，Ipatasertib聯(lián)合化療藥物可以將TNBC的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低56%（HR = 0.44），目前該藥已經(jīng)推進(jìn)到III期臨床研究階段，評估其聯(lián)合化療藥物紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌和HR+/HER2-乳腺癌的療效和安全性，該研究于2018年1月啟動(dòng)，預計將在2021年12月完成； 同時(shí)在進(jìn)行還有治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC) 的III期臨床研究； 另外還有多個(gè)研究Ipatasertib對其他實(shí)體瘤治療效果的臨床研究正在進(jìn)行中。

       2。Faricimab

       Faricimab是一種靶向血管生成素-2（Ang-2）和血管內皮生長(cháng)因子A（VEGF-A）的雙特異性抗體，用于治療包括糖尿病黃斑水腫（DME）以及新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）在內的多種眼科疾病。

       Ang-2信號傳導通路與血管不穩定性和微血管炎癥有關(guān)，而VEGF-A可以促進(jìn)新生血管生成，因此Faricimab可以增強相關(guān)眼科疾病患者的血管穩定性、減少新生血管的形成、減輕炎性滲出等，理論上可起到更好的治療效果。而羅氏最近公布的臨床研究結果也支持了這一點(diǎn)：Faricimab治療nAMD的II期臨床研究STAIRWAY的數據顯示，在治療第52周時(shí)，與每4周一次的雷珠單抗治療組相比，每16周一次Faricimab治療組和每12周一次Faricimab治療組顯示出相當的持續視力結果。

       羅氏已經(jīng)將該藥推進(jìn)到治療DME以及nAMD的III期臨床研究中，預計前者將在2021年獲批，后者最快2022年。 目前眼科疾病的市場(chǎng)高達數百億美元，其中大部分被VEGF靶向藥物占據，僅阿柏西普和雷珠單抗的年銷(xiāo)售額就接近100億美元，Faricimab上市后將是它們強有力的競爭者。

       1。Atezolizumab

       Atezolizumab（Tecentriq ? ）是羅氏旗下基因泰克開(kāi)發(fā)的一種PD-L1單克隆抗體。2016年5月美國FDA批準Tecentriq ? 作為二線(xiàn)藥物用于治療晚期膀胱癌，使它成為全球首款獲批上市的PD-L1單抗。截止到2019年11月Tecentriq ? 已經(jīng)在非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌等多個(gè)適應癥上獲批，而更多的適應癥已經(jīng)處于在審，或者III期臨床研究階段；尤其最近一段時(shí)間好消息不斷：Tecentriq ? +含鉑化療一線(xiàn)治療膀胱癌III期臨床成功、Tecentriq ? +Avastin組合治療肝癌III期臨床顯著(zhù)延長(cháng)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期、Tecentriq ? 單藥一線(xiàn)治療PD-L1高表達患者III期臨床提前獲得成功……而這還遠不是全部，羅氏發(fā)布的研發(fā)管線(xiàn)報告顯示，Tecentriq ? 還有多達數十個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中，包括單藥或聯(lián)合其他藥物，適應癥幾乎包括所有常見(jiàn)的實(shí)體瘤，Tecentriq ? 在PDL-1領(lǐng)域已經(jīng)占據絕對的優(yōu)勢，2019年前三季度銷(xiāo)售額超過(guò)13億美元，預測其峰值年銷(xiāo)售額不低于50億美元。

       羅氏10大潛力藥物