試點(diǎn)3+1年后，被譽(yù)為給我國創(chuàng )新型企業(yè)帶來(lái)一場(chǎng)“及時(shí)雨”的藥品上市許可人(Marketing Authorization Holder，MAH)制度，即將在今年12月開(kāi)始全面推行。

        4年來(lái)，業(yè)界和監管方都寄望以MAH 制度來(lái)打破創(chuàng )新藥研發(fā)和生產(chǎn)的生態(tài)格局，如今，試點(diǎn)結束，如何在MAH試點(diǎn)案例中判斷創(chuàng )新藥未來(lái)的發(fā)展方向？未來(lái)全面推行又將面臨哪些機遇與挑戰？

        在眾多MAH試點(diǎn)的創(chuàng )新藥中，呋喹替尼無(wú)疑是其中的典型代表，這不僅僅是和記黃埔醫藥堅持16年創(chuàng )新研發(fā)一個(gè)重大的、里程碑式的成功，同時(shí)也是MAH試點(diǎn)實(shí)施以來(lái)，上海試點(diǎn)的首批品種之一。該款新藥能夠走上“綠色通道”，快速為中國的晚期結腸癌患者帶來(lái)福音，無(wú)疑得益于這一政策紅利。

        為此，在日前全球生物醫藥前沿技術(shù)與政策法規大會(huì )暨同寫(xiě)意15周年蘇州大會(huì )上，新浪醫藥特別對話(huà)和記黃埔醫藥資深副總裁吳振平，深刻解析了目前我國MAH的現狀與實(shí)操問(wèn)題。

        MAH是什么？意義是什么？

        MAH制度是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。在這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立。上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對公眾負責。

        總而言之，在吳振平博士看來(lái)：“MAH制度的核心就是鼓勵新藥研發(fā)，讓精于研發(fā)者專(zhuān)注于研發(fā)、精于生產(chǎn)者做好生產(chǎn)。”

        在我國，藥企主要分為以上三類(lèi)。2016 年以前，我國的藥品注冊制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”模式，研發(fā)方若要把藥品批準文號掌握在自己手中，需建設生產(chǎn)線(xiàn)，拿到生產(chǎn)許可批文。因此一些不少新藥研發(fā)團隊面對“投資建廠(chǎng)”這一門(mén)檻望而卻步，只有將相關(guān)藥品技術(shù)轉讓給生產(chǎn)企業(yè)，俗稱(chēng)，忍痛賣(mài)“青苗”！

        在吳振平博士看來(lái)，MAH項目歸項目，生產(chǎn)線(xiàn)歸生產(chǎn)線(xiàn)的管理模式，對于不少創(chuàng )新型企業(yè)而言，無(wú)疑是一場(chǎng)“及時(shí)雨”。主要有以下好處：

• ?激發(fā)暫時(shí)不具備生產(chǎn)條件的各類(lèi)企業(yè)的創(chuàng )新藥研發(fā)積極性和創(chuàng )新活力；

• ?降低研發(fā)投入附帶的生產(chǎn)設施建設投入門(mén)檻，讓研發(fā)型企業(yè)通過(guò)委托生產(chǎn)的方式實(shí)現創(chuàng )新藥的迅速產(chǎn)業(yè)化，讓制藥企業(yè)通過(guò)收購等方式獲得創(chuàng )新藥實(shí)現產(chǎn)品上市。

        MAH試點(diǎn)3+1年 激活一池春水

• ??2015年11月，中國開(kāi)始試行上市許可人制度(MAH);

• ??2016年6月6日，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)自方案印發(fā)之日正式啟動(dòng)，北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)?。ㄊ校]起袖子加油干！

• ??2018年11月4日，MAH試點(diǎn)原計劃結束日延期1年至2019年11月4日。

• ??2019年8月26新《藥品管理法》宣布MAH將于12月1日起在正式在全國推廣實(shí)施。

        在這試點(diǎn)過(guò)程中，MAH試點(diǎn)品種陸續獲批，可謂各地開(kāi)花。

        截至2019年7月底，國家藥品監督管理局宣布藥品上市許可持有人數據庫統計指出，共納入上市許可持有人品種3239個(gè)（以藥品批準文號計），上市許可持有人主體156個(gè)。 而早前據《中國新藥雜志》統計，截至2018年9月底，10 個(gè)試點(diǎn)省( 市) 藥品注冊申請人共提出持有人申請1118 件，全面涵蓋了《試點(diǎn)方案》規定的行政區域、主體類(lèi)型和試點(diǎn)藥品范圍。試點(diǎn)藥品范圍覆蓋情況中，新藥占42．6% ; 按與原研藥質(zhì)量和療效一致的新標準研發(fā)的仿制藥占 44．8%，而從地域分布情況來(lái)看，江蘇、廣東和山東 3 個(gè)省占比超過(guò)一半?？梢钥吹?，MAH為各大創(chuàng )新藥企帶來(lái)了多元選擇，進(jìn)一步釋放了我國醫藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng )新活力。

        全國鋪開(kāi)在即 任重道遠

        “MAH制度試行之初，我們在與監管部門(mén)的溝通中發(fā)現，新的監管方式下，監管部門(mén)最擔心的是持有人是否有能力、有決心落實(shí)好主體責任。”吳振平博士認為，藥品研發(fā)過(guò)程復雜，涉及多個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，還有充滿(mǎn)壁壘的專(zhuān)利申報、藥品申報等工作，既要承擔不可預期的藥品質(zhì)量風(fēng)險還要擔負重大的賠償責任，因此門(mén)檻高、責任重。

        新版藥品管理法專(zhuān)設第三章“藥品上市許可持有人”，對持有人的條件、權利、義務(wù)、責任等做出了全面系統的規定。其中明確指出，MAH是指：“取得藥品注冊證書(shū)的企業(yè)或者藥品研制機構等”。簡(jiǎn)而言之，就是所有藥品都有持有人，持有人不允許是個(gè)人，追究責任時(shí)精準到人。

        在他看來(lái)，證明企業(yè)實(shí)力或許是每一個(gè)要走M(jìn)AH通道的企業(yè)都將遇到的問(wèn)題。新政對持有人的能力要求主要有：

• 藥品全生命周期的管理能力：即研發(fā)管理能力、生產(chǎn)管理能力、上市后藥物警戒風(fēng)險控制能力以及損害賠償能力。

• 上市許可持有人應當對藥物研發(fā)到大生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程負責，也要對藥品上市銷(xiāo)售前的最終放行負責。

        此外，除了責任重大意外，伴隨著(zhù)MAH即將全國展開(kāi)，其在試點(diǎn)過(guò)程中也產(chǎn)生了一系列困擾現象需要被關(guān)注：

        1、全生命周期：如MAH持證藥品質(zhì)量保障體系尚未有可借鑒的模式。MAH制度下，產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題實(shí)際上跟產(chǎn)業(yè)鏈各個(gè)環(huán)節息息相關(guān)，但如果只是由MAH負主體責任，是否合適？

        2、地區差異：隨著(zhù)跨省委托生產(chǎn)的情況日益增多，但是各省對MAH理解不同導致各省政策不同，跨地域監管問(wèn)題也逐步鋪開(kāi)，同時(shí)，由于各地發(fā)展水平與吸引政策的差異，科研人員的傾斜分布，也有可能加劇地區之間醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡。

        3、藥品經(jīng)營(yíng)：在此前MAH制度試點(diǎn)方案和后續的政策解讀文件中，用詞謹慎地規定持有人可以委托銷(xiāo)售藥品，后政策放寬到持有人可以自行銷(xiāo)售所持有的品種。后續通過(guò)進(jìn)一步政策解讀，藥品“銷(xiāo)售”并不是通常意義上商品交換過(guò)程中“一手交錢(qián)一手交貨”式狹義的“銷(xiāo)售”，其本意是指藥品經(jīng)營(yíng)行為，不僅涵蓋物流、票流、資金流、信息流等過(guò)程，也包括藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理的系列活動(dòng)。

        從法理上說(shuō)，試點(diǎn)方案既已賦予持有人生產(chǎn)藥品的權利，那么自然就賦予其售出藥品、獲得收益的權利。其生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)權利理應共同擁有，但是如果持有人經(jīng)營(yíng)或業(yè)務(wù)范圍沒(méi)有藥品生產(chǎn)、銷(xiāo)售等內容，將無(wú)法通過(guò)稅控系統向藥品購買(mǎi)方開(kāi)具發(fā)票，也就無(wú)法完成實(shí)際銷(xiāo)售。這就是試點(diǎn)中少數純粹的研發(fā)機構型持有人遇到的藥品銷(xiāo)售問(wèn)題。

        4、“兩票制”沖突：由于藥品銷(xiāo)往公立醫療機構需要執行“兩票制”，試點(diǎn)中，部分持有人因不具有藥品經(jīng)營(yíng)或市場(chǎng)運營(yíng)能力，只能開(kāi)票銷(xiāo)售給一家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)作為總代理商，再向下游銷(xiāo)售。但是總代理商往往也不具有全國配送能力，還必須再開(kāi)一票銷(xiāo)售給地區分銷(xiāo)商，再銷(xiāo)售、配送到公立醫療機構，這樣就違反了“兩票制”，也是一個(gè)問(wèn)題。

……

        “都是摸著(zhù)石頭過(guò)河，路總會(huì )走出來(lái)。”盡管MAH的試點(diǎn)過(guò)程中出現了一些困擾現象，但這些問(wèn)題并沒(méi)有影響企業(yè)對于MAH制度的熱情。

        據悉，除了呋喹替尼外，和記黃埔醫藥還有另外7個(gè)新藥正在臨床試驗階段，他們計劃繼續采用MAH方式來(lái)推進(jìn)后續產(chǎn)品的上市。 而參考呋喹替尼的成功上市經(jīng)驗，我們可以看到，隨著(zhù)MAH 的實(shí)施，也會(huì )給一些新的保險公司、第三方評估、委托合同專(zhuān)業(yè)的評估等服務(wù)性機構增長(cháng)空間，只要各方更好地磨合和適應，完善MAH市場(chǎng)機制，就能真正做好為更多創(chuàng )新藥開(kāi)辟綠色通道，早日造福更多的中國患者。