前言
原研藥上市后一般會(huì )給予5年的市場(chǎng)獨占期，孤兒藥獨占期為7年，兒科用藥獨占期為6個(gè)月，新劑型、新適應癥獨占期為3年；在市場(chǎng)獨占期內，c不會(huì )批準仿制藥企業(yè)上市相應的仿制產(chǎn)品，即使在該期限內專(zhuān)利過(guò)期，原研藥企業(yè)仍然可以單獨占領(lǐng)市場(chǎng)。除了原研藥有市場(chǎng)獨占期外，首仿藥也具有市場(chǎng)獨占期為180天。首仿藥即第一個(gè)仿制藥，最早可以在新藥上市后滿(mǎn)4年申報，因此，所有的仿制藥企業(yè)如果做好了充分的準備，都會(huì )在這一天爭相向FDA遞交自己的ANDA資料，一旦資料被受理，其首仿資格便會(huì )獲得確認。對于仿制藥公司，從長(cháng)遠角度，要想維持企業(yè)的市場(chǎng)利益，也需持續向市場(chǎng)輸送新的、質(zhì)量高的仿制產(chǎn)品。
反向工程的作用
大多數仿制藥是口服固體制劑(如片劑、膠囊機)，它們通常是有多種成分組成的，包括活性成分API和輔料，活性成分即具有藥理活性、能發(fā)揮藥效的成分；而輔料，雖然沒(méi)有臨床藥效作用，但從某種程度上講，它可能會(huì )影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。如處方中的穩定劑，能提高產(chǎn)品的穩定性；緩釋制劑中的緩釋材料，對藥物的溶出有較大的決定性作用，進(jìn)而影響體內吸收。因此，如果仿制藥能與RLD保存相同的輔料種類(lèi)和用量、相同的晶型、相同的制劑工藝，無(wú)疑會(huì )大大提高仿制藥的成功率，并且縮短仿制時(shí)間。從某種程度上講，反向工程是一個(gè)科學(xué)的、經(jīng)濟的、高效的仿制藥研發(fā)手段之一。
處方成分的反向研究
剖析處方成分
原研藥的處方一般可在FDA、PMDA、EMA、eMC等官方網(wǎng)站中找到，也可在其產(chǎn)品附帶說(shuō)明書(shū)中查找到，也可在DailyMed(僅限FDA批準藥物)、原研廠(chǎng)家網(wǎng)站(不一定有)等網(wǎng)站上找到。有些輔料不僅對制劑成品的質(zhì)量會(huì )產(chǎn)生作用，甚至會(huì )影響到體內的吸收(如SLS)，因此，與原研藥保持一致的處方成分，對產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的成功率有很大幫助。
處方成分定量研究
目前FDA沒(méi)有仿制藥口服制劑的輔料與RLD在用量上保持一致(parenteral drug需要Q1/Q2相同)，并且對于原研企業(yè)來(lái)說(shuō)，處方組成用量越保密越好，尤其是一些關(guān)鍵性的輔料，廠(chǎng)家將一些關(guān)鍵用量信息抹掉。
但是，如果一些關(guān)鍵輔料如緩釋材料、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等的用量能被確定，無(wú)疑對后期處方開(kāi)發(fā)與研究有很大的幫助，同時(shí)也會(huì )節省很多資金(試想中試一批的費用大多要花好幾萬(wàn)，如果是API貴的、工藝復雜的，一批成本可能達到幾十萬(wàn))。
輔料的定量具有挑戰性，主要的困難來(lái)自于產(chǎn)品中其它輔料或API的干擾，所以一般在對某種輔料進(jìn)行定量前，會(huì )嘗試采用一些手段將其提取出來(lái)，如通過(guò)組分間溶解度的差異進(jìn)行分離，或通過(guò)過(guò)濾方式分離。
對于在處方中重量占比大的建議用重量法/沉淀法，而占比小的(如穩定劑、表面活性劑、pH調節劑)等建議采用HPLC或HPTLC法。
活性成分研究
活性成分API的研究一般包括分子水平研究、粒徑、密度等。
API分子水平研究
API的分子水平研究包括晶型、水合物、溶劑化物、無(wú)定形態(tài)，這些可能會(huì )影響到溶解度、生產(chǎn)可行性、生物利用度和穩定性等問(wèn)題。在仿制藥的研發(fā)過(guò)程中，API的多晶型是研究得最多的，也是最重要的。目前的法規并未要求仿制藥需與RLD保持一致的晶型(具體可參見(jiàn)文章：基于A(yíng)NDA申請中晶型控制的科學(xué)思考)，但若存在多種晶型時(shí)，原研藥一般會(huì )優(yōu)先考慮最穩定性的晶型形態(tài)，以防止成品在生產(chǎn)過(guò)程中或在后期儲存中發(fā)生轉晶現象；而對于仿制藥企業(yè)，也最好是選擇與原研藥保持一致的晶型形態(tài)，以保證能與RLD具有相似的穩定性和溶出釋放相似性。但這里往往容易產(chǎn)生晶型專(zhuān)利問(wèn)題。
目前監測晶型的方法有多種，如X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)、核磁共振(NMR)、Roman譜和近紅外(NIR)譜、熔點(diǎn)測定法、電子顯微鏡法、差示掃描熱量法(DSC)、密度法等(具體可參見(jiàn)：藥物晶型及相關(guān)分析方法介紹)。
API粒徑研究
API的粒徑是一個(gè)關(guān)鍵的研究點(diǎn)之一，尤其是對于難溶性藥物。API的粒徑分布（PSD）有時(shí)能直接影響到產(chǎn)品的溶出速率和生物利用度。難溶性藥物一般可采用粉碎法或微粉化法考察篩選出一個(gè)適合的粒徑范圍。但因制劑成品中的輔料干擾，常規檢測粒徑的技術(shù)不適合制劑成品，目前可能可行的方法只有顯微鏡法。也可以查閱相關(guān)文獻資料和專(zhuān)利獲取信息。
API的密度
API的密度檢測一般為退密度(BD,Bulk density)和振實(shí)密度(TD, Tapped density)，根據這兩組數據從而計算出Carr指數和Hausner指數，評估API的流動(dòng)性。
生產(chǎn)工藝
口服固體制劑一般采用濕法制粒、干法制粒、或者直接壓片形式，根據API的穩定性、API在成品中的占比、流動(dòng)性和可壓性等進(jìn)行選擇，比如流動(dòng)性差的不會(huì )選擇直接壓片形式，而對濕敏感的API一般也不會(huì )選擇濕法制粒；同時(shí)，還需結合生產(chǎn)線(xiàn)上的設備進(jìn)行最優(yōu)的選擇。
另外，在EMA中查詢(xún)原料藥和制劑成品的工藝步驟也是一種方式，如下圖4為EMA中查詢(xún)到的鹽酸決奈達隆片的生產(chǎn)工藝步驟，依次為混合、濕法制粒、干燥、過(guò)篩、壓片、包衣。
后記
總而言之，仿制藥中的功能性輔料和API的理化性質(zhì)(分子水平研究)是反向工程的重要步驟之一，甚至對仿制藥的成功起著(zhù)決定性的作用。解析處方成分用量會(huì )減少小試研究的次數，從而更快地找到最優(yōu)處方，同時(shí)也有利于提高生物等效性的成功率；而原料藥的形態(tài)學(xué)研究則有利于提高產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的可行度和后期產(chǎn)品的穩定性。對于仿制藥企業(yè)而言，對RLD進(jìn)行深入反向解析，無(wú)疑是一件既經(jīng)濟又省時(shí)的工作。
參考資料：
1. The Role of Reverse Engineering in the Development of Generic Formulations
2. EMA有你不知道的“秘密”
3. QbD速釋制劑模板
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