29日，美國生物技術(shù)公司Mirati在 EORTC-NCI-AACR年會(huì )上公布了其G12C變異Kras藥物MRTX849的首批臨床數據。在6位使用最高劑量MRTX849（600毫克一日兩次）的NSCLC患者中有3位達到部分應答、但有2例尚未經(jīng)中心機構確認。四位高劑量CRC患者有一例應答、并已經(jīng)確認。首次消息影響MRTX股票上揚22%。
藥源解析
今年最熱門(mén)的腫瘤靶點(diǎn)就得算Kras了，這是一個(gè)最常見(jiàn)的變異腫瘤驅動(dòng)基因、是制藥業(yè)追逐多年但進(jìn)展有限的靶點(diǎn)。MRTX849靶向的是一個(gè)相對罕見(jiàn)的變異亞型、叫做G12C，這個(gè)亞型因為底物結合腔邊上有一個(gè)可以被化學(xué)修飾的半胱氨酸所以技術(shù)上相對容易。即便如此也是在共價(jià)片段篩選等新技術(shù)的出現后加上一定運氣才有了重要突破。安進(jìn)的AMG510是第一個(gè)進(jìn)入臨床的此類(lèi)藥物，在G12C變異NSCLC患者產(chǎn)生54%應答率、但在CRC患者應答率只有3%。雖然今天MRTX849在CRC的應答率達到25%（4人中有1例），但顯然這個(gè)樣本太?。?人中有1例）、不能可靠預測總體療效。雖然600毫克b.i.d不是MTD，但1200毫克q.d.無(wú)法耐受，所以這個(gè)應答劑量已經(jīng)很接近MTD。但這個(gè)試驗仍在進(jìn)行中，所以應答率可能會(huì )增加。
目前為止AMG510已經(jīng)有76人使用、55人有可評價(jià)數據，MRTX849只有17位患者使用、12人有可評價(jià)數據。另外不同試驗招募人群略有不同，所以目前還難以準確比較這兩個(gè)藥物的療效和安全性。AMG510在CRC的低應答率（但DCR為70%）顯然是個(gè)可以改進(jìn)的地方，所以今天MRTX增長(cháng)的22%股票中估計有一半是因為CRC療效。另一半可能是因為這個(gè)產(chǎn)品基本重復了AMG510的總體活性，盡管沒(méi)有明顯超過(guò)AMG510但也沒(méi)有明顯落后，這個(gè)結果至少沒(méi)有把MRTX淘汰出局。這個(gè)結果也說(shuō)明Kras確實(shí)是個(gè)有效的靶點(diǎn)、控制其功能可以抑制腫瘤生長(cháng)。這也令開(kāi)發(fā)Kras mRNA、TCR、泛Kras抑制劑等相關(guān)藥物的企業(yè)增加了信心，此前也存在A(yíng)MG510全部或部分活性來(lái)自Kras以外靶點(diǎn)可能。
現在MRTX市值超過(guò)30億美元、基本靠這個(gè)單一產(chǎn)品。MRTX849能否保住這個(gè)估值有很大變數，今天是MRTX第一次公布臨床數據但今年MRTX已經(jīng)大起大落幾次、主要是因為AGM510的前景波動(dòng)，說(shuō)明這個(gè)產(chǎn)品的價(jià)值完全依賴(lài)于與AMG510的競爭情況。PARPi的競爭表明如果大藥廠(chǎng)同類(lèi)藥物率先上市，小公司的市場(chǎng)爭奪能力有限。CDK4/6抑制劑的競爭說(shuō)明大藥廠(chǎng)上市時(shí)間落后市場(chǎng)競爭能力也同樣有限，即使你有首創(chuàng )藥物沒(méi)有的硬指標如生存優(yōu)勢。所以同類(lèi)同質(zhì)并非一個(gè)有利的競爭位置，當然業(yè)界對Kras的信心可能超過(guò)任何早期靶點(diǎn)、所以對估值起了積極作用。Kras抑制劑最可能與通路上下游抑制劑聯(lián)用才能最大化治療價(jià)值，這也將考驗MRTX的臨床開(kāi)發(fā)執行力。PD-1藥物的開(kāi)發(fā)表明這是對經(jīng)驗、判斷、膽識要求都很高的比賽，MRTX能否打滿(mǎn)90分鐘有待觀(guān)察。
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