自諾華制藥于本世紀初推出全球首個(gè)蛋白激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥伊馬替尼以來(lái)，已有三十余種蛋白激酶抑制劑在國內外上市，在極大改善腫瘤患者治療狀況的同時(shí)，也為開(kāi)發(fā)商帶來(lái)了豐厚的商業(yè)回報，多個(gè)蛋白激酶抑制劑均實(shí)現了重磅炸 彈級別的銷(xiāo)售額。雖然近幾年的開(kāi)發(fā)熱度有所降低，而且隨著(zhù)專(zhuān)利到期與競品的增多，部分藥物的市場(chǎng)規模有所萎縮，但國內仿制藥的申報與市場(chǎng)開(kāi)拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮書(shū)為與藥智數據為基礎，介紹了蛋白激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物的原研專(zhuān)利核心專(zhuān)利布局與市場(chǎng)現狀。

       2013年批準

       1.DabrafenibMesylate

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素（已轉給諾華）

       劑型與規格：膠囊，50mg、75mg

       FDA最早批準時(shí)間：2013年5月29日

       FDA批準的適應證：

       ◆單獨給藥用于治療BRAFV600E突變陽(yáng)性的不可手術(shù)切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯(lián)合trametinib用于治療BRAFV600E或V600K突變陽(yáng)性的不可手術(shù)切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯(lián)合trametinib用于BRAFV600E或V600K突變陽(yáng)性的黑色素瘤的輔助治療；

       ◆聯(lián)合trametinib用于治療BRAFV600E突變陽(yáng)性的轉移性非小細胞肺癌；

       ◆聯(lián)合trametinib用于治療BRAFV600E突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性的未分化的甲狀腺癌。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200980126781.6保護了包括Dabrafenib在內的苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，特別的，該專(zhuān)利還保護了DabrafenibMesylate，其有效期截至2029年5月。該專(zhuān)利實(shí)施例58得到的DabrafenibMesylate為晶體形式。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2014~2018年，DabrafenibMesylate歷年的全球銷(xiāo)售額依次為2.35億美元、3.64億美元、4.52億美元、5.56億美元與7.24億美元。

       2.TrametinibDimethylSulfoxide

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素（已轉給諾華）

       劑型與規格：片劑，0.5mg、1mg（已從美國撤市）、2mg

       FDA最早批準時(shí)間：2013年5月29日

       FDA批準的適應證：

       ◆單獨給藥或聯(lián)合dabrafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術(shù)切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯(lián)合dabrafenib用于治療帶有BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利與用途專(zhuān)利

       ZL201010249765.0保護了包括Trametinib在內的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，有效期截至2025年6月。其原案申請專(zhuān)利ZL200580026666.3則保護了Trametinib在制備抗腫瘤藥物中的用途。

       ZL201010249765.0還在說(shuō)明書(shū)中披露了Trametinib二甲亞砜溶劑合物。

       ②制劑產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US9155706與US9271941的中國同族專(zhuān)利ZL201180066851.0保護了含有Trametinib二甲亞砜溶劑合物的片劑組合物，有效期截至2031年11月。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2014~2018年，Trametinib的歷年全球銷(xiāo)售額依次為1.21億美元、2.03億美元、2.70億美元、4.28億美元與6.11億美元。

       3.Afatinibdimaleate，二馬來(lái)酸阿法替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：勃林格殷格翰

       FDA最早批準時(shí)間：2013年7月12日

       劑型與規格：片劑，20mg、30mg與40mg

       FDA批準的適應證：EGFR陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心核心專(zhuān)利情況

       ①化合物專(zhuān)利：

       ZL01820866.5保護了包括阿法替尼在內的喹唑啉衍生物，其有效期截至2021年12月。

       ②晶型專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US8426586保護了特定XRD特征的馬來(lái)酸阿法替尼的晶型，但其中國同族專(zhuān)利（CN2004800030555.5）未對馬來(lái)酸阿法替尼晶型提出保護要求。

       ③產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US10004743保護了含水量低于0.17%的阿法替尼或其可藥用鹽的藥物制劑，但該專(zhuān)利未進(jìn)入中國。

       同樣收載于FDA橙皮書(shū)中的US8545884的中國同族專(zhuān)利ZL200980121080.3保護了特定粒度分布的阿法替尼的固體制劑，該專(zhuān)利有效期截至2029年6月。

       ④制備方法專(zhuān)利

       ZL2004800030555.5保護了包括阿法替尼在內的氨基巴豆基化合物的制備方法。需要指出的是，該專(zhuān)利在其申請文本中對二馬來(lái)酸阿法替尼提出了權利要求，但未獲授權。該專(zhuān)利的分案申請被駁回。

       ⑤用途專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US9539258保護了阿法替尼或其可藥用鹽用于鱗狀轉移性非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的用途，但該專(zhuān)利未進(jìn)入中國。

       （3）市場(chǎng)情況

       2014~2018年馬來(lái)酸阿法替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為11.46億、23.60億、34.64億、40.49億與41.25億美元。

       4.Ibrutinib，伊布替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：PHARMACYCLICSINC

       劑型與規格：膠囊，70mg、140mg；片劑，140mg、280mg、420mg、560mg

       FDA最早批準時(shí)間：2013年11月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆既往至少接受過(guò)一種治療的套細胞淋巴瘤成年患者

       ◆慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤成年患者

       ◆攜帶有17p缺失的CLL/SLL成年患者

       ◆華氏巨球蛋白血癥成年患者

       ◆需要全身治療而且既往至少接受過(guò)一種抗CD20類(lèi)治療的邊緣區域淋巴瘤（MZL）成年患者

       ◆一線(xiàn)或更多線(xiàn)治療失敗的慢性移植物抗宿主疾病成年患者

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200680056438.5保護了包括伊布替尼在內的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，有效期截至2026年12月。

       ②晶型專(zhuān)利

       FDA橙皮書(shū)中收載的US10106548保護了伊布替尼晶型，其中國同族專(zhuān)利CN201380041392.X也對晶型提出了權利要求，但尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若獲授權，則期有效期截至2033年6月。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2014~2018年，伊布替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為4.71億美元、11.65億美元、21.46億美元、31.45億美元與44.45億美元。

       2014年批準

       5.Ceritinib，塞瑞替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華

       劑型與規格：膠囊，150mg（已停止上市）；片劑，150mg

       FDA最早批準時(shí)間：2014年4月29日

       FDA批準的適應證：ALK-陽(yáng)性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利

       ①化合物專(zhuān)利

       CN200780051064.2要求保護包括塞瑞替尼在內的蛋白激酶抑制劑，但已被駁回。僅有一件分案申請尚處于有效的審查階段，但未要求保護塞瑞替尼。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2014~2018年，塞瑞替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.30億美元、0.64億美元、0.81億美元、0.80億美元與0.67億美元。

       2015年批準

       6.Palbociclib，哌柏西利

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規格：膠囊，75mg、100mg、125mg

       FDA最早批準時(shí)間：2015年2月3日

       FDA批準的適應證：

       ◆聯(lián)合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用于治療HR-陽(yáng)性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       ◆聯(lián)合氟維司群用于治療既往采用內分泌療法后病情進(jìn)展的HR-陽(yáng)性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       FDA的OrangeBook中收錄兩件與palbociclib相關(guān)的物質(zhì)專(zhuān)利，即US7208489與US6936612，后者是前者的延續申請（continuationapplication）。中國專(zhuān)利CN03802556.6是該兩件美國專(zhuān)利在中國共有的同族專(zhuān)利，該中國專(zhuān)利已獲授權，其授權/公告文件的權利要求1、2均以化學(xué)名的形式覆蓋了palbociclib，該專(zhuān)利將于2023年1月9日失效。雖然該專(zhuān)利隨后申請了兩件分案，CN201010255766.6與CN201110115074.6，均已獲授權，分別保護了palbociclib的類(lèi)似物（馬庫什權利要求），此兩件分案將與原案同時(shí)失效。

       ②晶型專(zhuān)利

       雖然FDA的OrangeBook中未收錄與palbociclib相關(guān)的晶型專(zhuān)利，但本品在EMA的審評文件指出“palbociclib具有多晶現象，其游離堿的無(wú)水物結晶A型在生產(chǎn)與儲存條件的溫度范圍內具有更高的熱力學(xué)穩定性，故而被選中進(jìn)行開(kāi)發(fā)與商業(yè)化”。輝瑞公司申請的中國專(zhuān)利CN201480009556.5說(shuō)明書(shū)中披露了A、B兩種晶型的palbociclib游離堿無(wú)水物，但僅對其中的A型提出了保護要求。該專(zhuān)利尚在實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，將于2034年3月7日失效。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2015~2018年，本品的歷年全球銷(xiāo)售額依次為：7.27億美元、20.98億美元、34.26億美元與43.75億美元。

       7.LenvatinibMesylate，甲磺酸侖伐替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：衛材

       劑型與規格：膠囊，4mg、10mg

       FDA最早批準時(shí)間：2015年2月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆局部晚期或轉移性、進(jìn)展性、放射碘難治的分化型甲狀腺癌

       ◆聯(lián)合依維莫司用于治療既往接受過(guò)一種抗血管生成療法治療的晚期腎細胞癌患者

       （2）原研方核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL01819710.8保護了包括侖伐替尼在內的含氮芳環(huán)化合物，有效期截至2021年10月。

       ②晶型專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)的US7612208的中國同族專(zhuān)利ZL200480036184.1保護了侖伐替尼多種酸加成鹽的結晶，其分案申請ZL200810145601.6與ZL200810145600.1均保護了特定XRD特征的甲磺酸侖伐替尼晶型，有效期截至2024年12月。

       ③其他專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US10259791保護了特定雜質(zhì)限度限定的甲磺酸侖伐替尼，但其中國同族專(zhuān)利申請CN201580042365.3尚處于實(shí)質(zhì)審查階段。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2015~2018年，侖伐替尼的全球歷年銷(xiāo)售額依次為0.11億美元、0.40億美元、0.92億美元與1.97億美元。

       8.Cobimetinibfumarate

       （1）藥物基本信息

       原研方：EXELIXIS（美國地區權益轉讓給基因泰克）

       劑型與規格：片劑，20mg

       FDA最早批準時(shí)間：2015年11月10日

       FDA批準的適應證：聯(lián)合vemurafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術(shù)摘除的或轉移性黑色素瘤。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200680044947.6保護了包括Cobimetinib在內的吖啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，有效期截至2026年10月。

       ②晶型專(zhuān)利

       FDA的橙皮書(shū)中未收載本品晶型專(zhuān)利。

       EXELIXIS申請的CN201680039354.4要求保護Cobimetinib富馬酸鹽的晶型，尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，有效期截至2036年6月。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2015~2018年，Cobimetinib的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.02億美元、0.45億美元、0.72億美元與0.74億美元。

       9.OsimertinibMesylate，甲磺酸奧希替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：阿斯利康

       劑型與規格：片劑，40mg、80mg

       FDA最早批準時(shí)間：2015年11月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的轉移性非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療

       ◆接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)或之后病情進(jìn)展的轉移性EGFRT790M突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利與晶型專(zhuān)利

       ZL201280033773.9保護了奧希替尼及其甲磺酸鹽，并在說(shuō)明書(shū)中描述了晶型特征，該專(zhuān)利有效期截至2032年7月。

       ②制劑產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US10183020保護了含有奧希替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中國同族專(zhuān)利申請CN201580003266.4尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，有效期將截至2035年1月。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2015~2018年，奧希替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.10億美元、3.61億美元、7.56億美元與15.49億美元。

       10.Alectinibhydrochloride，鹽酸阿來(lái)替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：羅氏制藥

       FDA最早批準時(shí)間：2015年12月11日

       劑型與規格：膠囊劑，150mg

       FDA批準的適應證：ALK-陽(yáng)性非小細胞肺癌。

       （2）原研核心專(zhuān)利

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL201080025574.4保護了包括阿來(lái)替尼在內的四環(huán)化合物或其可藥用鹽，該專(zhuān)利有效期截至2030年6月。

       ②晶型專(zhuān)利

       FDA的橙皮書(shū)中未收錄鹽酸阿來(lái)替尼的晶型專(zhuān)利。

       羅氏制藥的子公司中外制藥株式會(huì )社申請的CN201580020748.0要求保護特定XRD特征的鹽酸阿來(lái)替尼，該專(zhuān)利申請尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，有效期截至2035年4月。

       ③產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US9365514的中國同族專(zhuān)利ZL201180040147.8保護了含有阿來(lái)替尼或其可藥用鹽的組合物，該專(zhuān)利有效期截至2031年8月。

       （3）市場(chǎng)情況

       2015~2018年鹽酸阿來(lái)替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.62億美元、1.88億美元、3.47億美元與5.83億美元。

       2017年批準

       11.NeratinibMaleate

       （1）藥物基本信息

       原研方：Puma

       劑型與規格：片劑，40mg

       FDA最早批準時(shí)間：2017年7月17日

       FDA批準的適應證：早期HER2-過(guò)度表達/富集的乳腺癌的延期輔助治療，需要隨后接受含有曲妥珠單抗的輔助治療。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       US7399865保護了包括Neratinib在內的氰基喹啉類(lèi)化合物，并在實(shí)施例中披露了neratinib的馬來(lái)酸鹽，但該專(zhuān)利未進(jìn)入中國。

       ②制劑產(chǎn)品專(zhuān)利

       FDA橙皮書(shū)中收載的US8518446與US8790708的中國同族專(zhuān)利ZL201080060546.6保護了含有neratinib馬來(lái)酸鹽的片劑組合物，有效期截至2030年11月。

       12.Abemaciclib

       （1）藥物基本信息

       原研方：禮來(lái)制藥

       劑型與規格：片劑，50mg、100mg、150mg、200mg

       FDA最早批準時(shí)間：2017年9月28日

       FDA批準的適應證：

       ◆聯(lián)合芳香酶抑制劑作為初始的內分泌療法用于治療絕經(jīng)期后的HR-陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者

       ◆聯(lián)合氟維司群用于治療內分泌治療后病情進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       ◆單獨給藥用于治療既往采用內分泌療法與化療治療轉移性疾病的HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利與晶型專(zhuān)利

       ZL200980151778.X保護了包括Abemaciclib在內的蛋白激酶抑制劑，有效期截至2029年12月，并在權利要求15保護了Abemaciclib的晶型。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2017年與2018年，Abemaciclib的全球銷(xiāo)售額依次為0.12億美元與2.18億美元。

       13.Ribociclibsuccinate

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華

       劑型與規格：膠囊，200mg

       FDA最早批準時(shí)間：2017年3月23日

       FDA批準的適應證：聯(lián)合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用于治療絕經(jīng)期后的HR-陽(yáng)性、HER2-陰性晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利：

       諾華公司申請且已獲授權的中國專(zhuān)利ZL200980141314.0在其授權公告文件的權利要求1即以化學(xué)名的形式單獨覆蓋了ribociclib及其可藥用鹽，有效期截至2029年8月失效。

       ②晶型專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)的US9193732保護了ribociclib馬來(lái)酸晶型，其中國同族專(zhuān)利CN201180054108.3于其公開(kāi)文件的權利要求1要求保護ribociclib的琥珀酸鹽，但該專(zhuān)利已被視為撤回。該專(zhuān)利共有兩件分案申請，CN201510746374.2與CN201510746385.0，均處于實(shí)質(zhì)審查階段，并均在權利要求1中覆蓋了ribociclib的琥珀酸鹽，若獲授權，將于2031年11月8日失效。

       （3）市場(chǎng)現狀

       2018年本品的全球銷(xiāo)售額為2.13億美元。

       2018年批準

       14.Dacomitinibmonohydrate

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規格：片劑，15mg、30mg、45mg

       FDA最早批準時(shí)間：2018年9月27日

       FDA批準的適應證：攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變的轉移性非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200580014517.5保護了包括dacomitinib在內的4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺類(lèi)化合物，有效期截至2025年4月。

       ②晶型專(zhuān)利

       FDA的橙皮書(shū)中未收錄dacomitinibmonohydrate的晶型專(zhuān)利信息，自主的專(zhuān)利檢索也未檢出原研方或其相關(guān)方申請的dacomitinibmonohydrate晶型專(zhuān)利。

       IP.comJournal8(12B),12,No.IPCOM000177061D披露了dacomitinibmonohydrate的晶型特征。

       15.Binimetinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       劑型與規格：片劑，15mg

       FDA最早批準時(shí)間：2018年6月27日

       FDA批準的適應證：聯(lián)合Encorafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術(shù)切除的或轉移性黑色素瘤

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL03810754.6保護了Binimetinib，有效期截至2023年。

       ②制劑產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US9562016的中國同族專(zhuān)利保護了含有結晶Binimetinib的組合物，有效期截至2033年10月。該中國同族專(zhuān)利同時(shí)保護了Binimetinib的制備方法。

       16.Encorafenib

       （1）藥物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       劑型與規格：膠囊劑，50mg、75mg

       FDA最早批準時(shí)間：2018年6月27日

       FDA批準的適應證：聯(lián)合binimetinib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術(shù)切除的或轉移性黑色素瘤

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL201080038197.8保護了包括Encorafenib在內的蛋白激酶抑制劑類(lèi)化合物，有效期截至2030年8月。

       ②制劑產(chǎn)品專(zhuān)利

       收載于FDA橙皮書(shū)中的US9387208保護了含有Encorafenib的固體制劑，但其中國同族專(zhuān)利CN201280056985.9被視為撤回，中國同族專(zhuān)利的分案申請CN201610104236.9尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，主權項同樣要求保護含有Encorafenib的固體制劑，若授權，有效期截至2032年11月。

       17.Lorlatinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規格：片劑，25mg、100mg

       FDA最早批準時(shí)間：2018年11月2日

       FDA批準的適應證：

       ◆既往接受過(guò)克唑替尼與至少一種其他ALK抑制劑治療轉移性疾病但病情進(jìn)展的ALK-陽(yáng)性的轉移性非小細胞肺癌

       ◆既往接受過(guò)阿來(lái)替尼治療轉移性疾病但病情進(jìn)展的ALK-陽(yáng)性的轉移性非小細胞肺癌

       ◆既往接受過(guò)塞來(lái)替尼治療轉移性疾病但病情進(jìn)展的ALK-陽(yáng)性的轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL201380012703.X保護了包括Lorlatinib在內的大環(huán)內化合物，有效期截至2033年2月。

       ②晶型專(zhuān)利

       EMA的審評報告指出，lorlatinib具有多晶現象，但FDA沒(méi)有收錄其晶型專(zhuān)利，筆者的初步檢索也未檢出晶型專(zhuān)利。還望讀者朋友不吝補充。

       2019年批準

       18.Erdafitinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：強生制藥

       劑型與規格：片劑，3mg、4mg、5mg

       FDA最早批準時(shí)間：2019年10月12日

       FDA批準的適應證：

       ◆攜帶有FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌；

       ◆至少一線(xiàn)含鉑化療期間或結束后病情進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL201180021785.5保護了包括Erdafitinib在內的吡唑基喹喔啉類(lèi)激酶抑制劑，有效期截至3031年4月。

       19.Pexidartinibhydrochloride

       （1）藥物基本信息

       原研方：第一三共

       劑型與規格：膠囊，20mg

       FDA最早批準時(shí)間：2019年8月2日

       FDA批準的適應證：

       ◆身體機能?chē)乐厥芟耷覠o(wú)法通過(guò)手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細胞瘤(TGCT)成人患者。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200780050245.3保護了包括Pexidartinib在內的調節c-fms和/或c-kit活性的化合物，有效期截至2027年11月。

       ②晶型專(zhuān)利

       CN201680025494.6的主權項要求保護Pexidartinibhydrochloride及其游離堿的固體形式，并在從屬權利要求中限定了晶型特征。該申請尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，其有效期截至2036年5月。

       20.Entrectinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：基因泰克

       劑型與規格：膠囊，100mg、200mg

       FDA最早批準時(shí)間：2019年8月15日

       FDA批準的適應證：

       ◆ROS1陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌成年患者。

       ◆攜帶有神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且未帶有已知的獲得性耐藥性突變的成年與年齡≥12歲青少年實(shí)體腫瘤患者。

       ◆呈轉移性的或者手術(shù)切除可能會(huì )導致嚴重疾病的成年與年齡≥12歲的青少年實(shí)體腫瘤患者。

       ◆既往治療后病情進(jìn)展的或沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代療法的成年與年齡≥12歲的青少年實(shí)體腫瘤患者。

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       內爾維阿諾醫學(xué)科學(xué)有限公司申請的ZL200880025455.1保護了包括Entrectinib在內的吲唑類(lèi)蛋白激酶抑制劑，有效期截至2028年7月。

       ②晶型專(zhuān)利

       內爾維阿諾醫學(xué)科學(xué)有限公司申請的ZL201380026532.6保護了Entrectinib的晶型，有效期截至2033年5月。

       21.Fedratinibhydrochloride

       （1）藥物基本信息

       原研方：新基制藥

       劑型與規格：膠囊，100mg

       FDA最早批準時(shí)間：2019年8月16日

       FDA批準的適應證：原發(fā)性或繼發(fā)性的骨髓纖維化

       （2）原研核心專(zhuān)利布局情況

       ①化合物專(zhuān)利

       ZL200680049966.8保護了包括Fedratinib在內的激酶的聯(lián)－芳基間－嘧啶抑制劑，有效期截至2026年10月。

       ②晶型專(zhuān)利

       本品藥用二 鹽 酸 鹽的一水合物，但FDA的橙皮書(shū)中未收錄晶型專(zhuān)利，筆者初步檢索也未檢出相關(guān)專(zhuān)利，還望廣大讀者朋友不吝補充。

       總結

       2018年熱映的《我不是藥神》不僅讓伊馬替尼家喻戶(hù)曉，也使藥品專(zhuān)利保護與公眾利益之間的矛盾成為熱議的話(huà)題。毋庸置疑的是，專(zhuān)利保護對于促進(jìn)新藥的研發(fā)起著(zhù)關(guān)鍵的作用，因此充分了解原研的專(zhuān)利布局，不僅有助于仿制藥企業(yè)極大程度地規避侵權風(fēng)險，而且也能為仿制藥自身的專(zhuān)利布局提供借鑒與參考。

       不得不承認的是，由于筆者時(shí)間與精力以及能力的限制，本文僅主要依賴(lài)于FDA的橙皮書(shū)以及相關(guān)工具書(shū)對已上市蛋白酪氨酸激酶抑制劑的主要核心專(zhuān)利進(jìn)行了檢索，部分藥物未檢出晶型專(zhuān)利與/或制劑專(zhuān)利。核心專(zhuān)利提供了外周專(zhuān)利檢索所必要的基礎信息，比如關(guān)鍵字、分類(lèi)號與申請人等，希望感興趣的讀者朋友可以在此基礎上予以進(jìn)一步檢索并補充。