近幾年來(lái)，PD-1大火讓不少制藥企業(yè)嘗到了新藥研發(fā)的甜頭，同時(shí)也時(shí)時(shí)刻刻都在發(fā)掘下一個(gè)“pd-1”，作為制藥企業(yè)，如果能在研發(fā)路上領(lǐng)先同行一步，或許也就意味著(zhù)上億的資金收入。
恰如此次，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎公布，哈佛醫學(xué)院的小威廉·喬治·凱林、牛津大學(xué)的彼得·約翰·拉特克利夫，以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的格雷格·塞門(mén)扎因發(fā)現了細胞感受與適應不同氧氣環(huán)境的機制，揭示了細胞如何適應氧氣濃度變化的機制而獲獎，同時(shí)也為惡性腫瘤治療開(kāi)辟了新的研究方向。
正如前段時(shí)間號稱(chēng)“餓死癌細胞”的藥品問(wèn)世，2010年2月26日獲得中國CFDA批準上市的貝伐珠單抗，能與血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合，以抑制腫瘤血管生成。該藥也順利獲批治療轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤。
而過(guò)去幾年一直位列全球十大暢銷(xiāo)藥的抗癌藥物貝伐珠單抗，可以認為也是最早運用“血氧機制”的藥物，早已為超過(guò)100萬(wàn)患者進(jìn)行治療，每年銷(xiāo)售額高達數十億美元。而利用此機制，或許更多的新藥已經(jīng)在研發(fā)與試驗中有條不紊的進(jìn)行中了。
這一切的來(lái)源均是1971年，哈佛醫學(xué)院歷史上最年輕的正教授JudahFolkman在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表的一篇論文，教授在實(shí)驗中發(fā)現，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（TumorAngiogenesisFactor，TAF）的物質(zhì)，雖然還沒(méi)完成分離提純，但他相信，對這種物質(zhì)進(jìn)行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略。
而細心的同學(xué)會(huì )發(fā)現，JudahFolkman與在諾貝爾獎獲得者的理論似乎有著(zhù)異曲同工之處，或者只是統一致病機理的不同階段，如此一來(lái)似乎可以初步判定：“這條路能走通”。
因此在筆者看來(lái)，針對此次諾貝爾醫學(xué)獎獲獎機制，個(gè)人總結出了兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：
“血氧”核心觀(guān)念：打破癌細胞的缺氧保護，癌癥細胞將會(huì )被殺死。
核心機制：缺氧保護機制、“缺氧誘導因子”與“促紅細胞生成素”三點(diǎn)。
或許時(shí)刻把握這些，研發(fā)路上也就意味著(zhù)在未來(lái)一段時(shí)間會(huì )有多種創(chuàng )新藥接連面世。
同時(shí)，筆者還無(wú)意間還發(fā)現，國內相關(guān)的學(xué)術(shù)研究工作其實(shí)在很早就已經(jīng)有所涉及了。
延邊大學(xué)醫學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)博士，洪蘭教授曾在《缺氧誘導因子－１α在腫瘤中的表達研究進(jìn)展》中提到，由于ＨＩＦ－１α是缺氧狀態(tài)下細胞的重要介導因子，因而在許多腫瘤中ＨＩＦ－１α均高表達。
而ＨＩＦ－１α在多種腫瘤中高表達，不僅參與腫瘤的上皮－間質(zhì)過(guò)程和血管生成，還參與腫瘤的代謝，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也起到重要作用。因此進(jìn)一步明確ＨＩＦ－１α在腫瘤各項進(jìn)程中的具體機制，明確能否作為腫瘤早期診斷和判斷預后的指示性分子標志物是下一步研究的重點(diǎn)。
而通過(guò)對HIF-1α基因生成的影響因素和調控因素的進(jìn)一步了解，也有助于深入認識惡性腫瘤的病理機制，并可望通過(guò)各種方法降低HIF-1α的表達水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點(diǎn)。
另外鄭州市第五人民醫院陳永順在2006-08-23的《缺氧誘導因子-1α在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展》文獻中也提到HIF-1α的表達升高可促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和轉移。HIF-1恰好能通過(guò)誘導VEGF和糖酵解相關(guān)酶的表達，增加供血、供氧、供能、調和的矛盾。
通過(guò)分析179例腫瘤標本中HIF-1α的表達發(fā)現，19種類(lèi)型腫瘤中有13種包括結腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰 腺癌、前列腺癌及腎癌等HIF-1α呈不同程度的表達。
鑒于HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，抑制HIF-1α的表達,阻斷缺氧信號的傳遞等腫瘤治療手段已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。
最后陳永順教授還提出HIF-1α作為調節腫瘤細胞適應缺氧的核心轉錄因子參與多種基因的轉錄調控和腫瘤細胞對缺氧的適應過(guò)程。通過(guò)對HIF-1α基因生成的影響因素和調控因素的進(jìn)一步了解,有助于深入認識惡性腫瘤的病理機制,并可望通過(guò)各種方法降低HIF-1α的表達水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點(diǎn)。
這也不禁讓我們思考，此次諾貝爾研發(fā)機制--HIF-1α的表達控制的徹底解析，是否或許意味著(zhù)下一個(gè)PD-1即將到來(lái)，是否意味著(zhù)腫瘤市場(chǎng)又將迎來(lái)一次重大洗牌。研究結果持續不斷的發(fā)現，新藥市場(chǎng)的持續不斷洗牌，一方面作為大型企業(yè)到底是雨露均沾的廣撒網(wǎng)，多斂魚(yú)；還是擇優(yōu)而從之？另一方面，作為沒(méi)有太大研發(fā)能力的小型企業(yè)，難道只能白白等死？
我想，問(wèn)題或許并沒(méi)有表面看起來(lái)那么嚴重，對于小型企業(yè)，委托權威機構做好充分的市場(chǎng)調研，結合cro外包市場(chǎng)，在市場(chǎng)允許的情況，只要能有一款重磅創(chuàng )新藥打響名號，難道還擔心遭到淘汰，一旦第一步跨出，后續也就不像想象中那么難走了！
同理，大型企業(yè)更是如此，足夠的資金支持也就意味機會(huì )更多，不會(huì )出現躊躇難定的局面，畢竟“有錢(qián)真的能為所欲為”。
而對于市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，到那時(shí)，無(wú)論大小企業(yè)均有特色的獨有創(chuàng )新藥，新藥更替速度加快，也能一定程度上仿制資金浪費，企業(yè)掙的錢(qián)，投入新藥研發(fā)，研發(fā)后的藥又再次掙錢(qián)，如此一來(lái)人類(lèi)還需要擔心什么疾病是我們不能攻克的嗎？
要相信下一個(gè)卡瑞利珠單抗、下一個(gè)恒瑞說(shuō)不定就是你！
最后附上卡瑞利珠單抗的中標數據。
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