噻唑環(huán)是一種重要的芳香五元雜環(huán)，將噻吩環(huán)的3位碳原子替換成氮原子，即可得到噻唑環(huán)。此類(lèi)雜環(huán)同時(shí)含有氮和硫雜原子的結構，決定了其具有豐富的電子，易形成氫鍵、可與非金屬離子配位以及π-π堆積、產(chǎn)生靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用等理化性質(zhì)[1]。而多樣的理化性質(zhì)又決定了噻唑環(huán)在化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和材料學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應用前景，因此也受到了人們的廣泛關(guān)注。在醫藥領(lǐng)域，噻唑及其衍生物具有多種生物和藥理活性，如抗菌、抗瘧、抗癌、抗**分裂、抗高血壓、抗炎以及抗艾滋病病毒等[2]。

       在藥渡數據庫中搜索噻唑環(huán)的衍生物，得到332條藥物記錄，其中上市藥物共60個(gè)。從治療領(lǐng)域的角度看，噻唑類(lèi)藥物主要分布在感染性疾病、腫瘤、神經(jīng)系統疾病和消化系統疾病等的適應癥中。和之前介紹的一些結構骨架相似，噻唑類(lèi)藥物的靶點(diǎn)也有一定的集中性，并且在近年來(lái)上市的一些新藥中，不乏有較為新穎的靶點(diǎn)出現。下面本文就結合靶點(diǎn)來(lái)對噻唑類(lèi)藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

       01

       青霉素結合蛋白（PBPs）

       在噻唑類(lèi)上市藥物中，抗感染藥物有31個(gè)，占比超過(guò)50%?？梢哉f(shuō)，感染性疾病是噻唑類(lèi)藥物最重要的應用領(lǐng)域。細菌感染，特別是革蘭氏細菌感染是噻唑類(lèi)抗感染藥物涉及最多的適應癥，多達21個(gè)藥物與之有關(guān)。而這些藥物都有一個(gè)共同的靶點(diǎn)——青霉素結合蛋白（PBPs）。自從青霉素類(lèi)藥物自20世紀40年代開(kāi)始應用以來(lái)，包括天然抗生素、合成和半合成抗菌藥物不斷被開(kāi)發(fā)成功。隨著(zhù)這些藥物在臨床上的廣泛使用，細菌耐藥性問(wèn)題日益嚴重，因此，研究和開(kāi)發(fā)新的作用機制的抗菌藥物勢在必行。PBPs抑制劑通過(guò)抑制參與細菌細胞壁合成的青霉素結合蛋白，可達到殺滅細菌的目的[3]。目前最新上市的噻唑類(lèi)藥物為醋酸頭孢洛林酯(Ceftaroline Fosamil Acetate)，該藥最初由武田研發(fā)，是一種廣譜頭孢菌素，與青霉素結合蛋白2A（PBP2A）具有一定的親和力。用于治療由特定的敏感菌引起的以下感染：急性細菌性皮膚、皮膚結構感染（ABSSSI）和社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。

       02

       細胞色素P450家族成員51（CYP51）

       在一些居住環(huán)境較差、衛生習慣不好、所處氣候潮濕、生活質(zhì)量低下的人群中，真菌感染是一種常見(jiàn)病。為解決這一問(wèn)題，人們開(kāi)發(fā)了大量的抗真菌藥物。其中，唑類(lèi)抗真菌藥物是臨床上常見(jiàn)的一種類(lèi)型，它發(fā)展于20世紀60年代，整體來(lái)看，該類(lèi)藥物優(yōu)于抗真菌抗生素。其給藥方式多樣，不僅有外用的藥物，還有供口服和靜脈注射用的藥物。對于淺表和深度感染均能達到治療效果。唑類(lèi)藥物抗真菌的作用機制是通過(guò)抑制細胞色素（CYP）P450家族成員51來(lái)抑制真菌的14α-去甲基化，使得真菌無(wú)法合成其自身細胞膜的重要成分麥角固醇。麥角固醇對細胞膜上的酶和離子轉運蛋白的功能執行起著(zhù)重要的作用。缺少麥角固醇將使真菌的細胞膜的滲透性改變，發(fā)生泄漏，同時(shí)由于膜中蛋白的功能失常，導致真菌細胞死亡。目前最新的噻唑類(lèi)CYP51抑制劑為百時(shí)美施貴寶原研的Fosravuconazole L-LysineEthanolate，該藥2018年獲日本PMDA批準上市，用于治療甲蘚[4]。

       03

       血小板生成素受體（TpoR）

       血小板生成素是Keleman等人在1958年發(fā)現的，它在調節巨核細胞增殖、分化、成熟和介導血小板生成方面起著(zhù)最主要的調節作用。人的血小板生成素的合成部位主要在肝 臟和腎 臟[5]。慢性肝病患者常?；加醒“鍦p少癥，血小板生成素激動(dòng)劑可作為其治療藥物。在藥渡數據庫中，目前最新上市的TpoR激動(dòng)劑為噻唑類(lèi)藥物馬來(lái)酸阿伐曲泊帕（Avatrombopag Maleate），該藥2018年5月21日獲美國FDA批準上市，由AkaRx（DovaPharmaceuticals的全資子公司）在美國銷(xiāo)售。

       04

       酪氨酸蛋白激酶受體（FLT）

       酪氨酸蛋白激酶受體3（FLT3）是一種通過(guò)未成熟的造血細胞表達的，對于干細胞和免疫系統的正常發(fā)育至關(guān)重要[6]。FLT3的配體由骨髓基質(zhì)細胞和其它一些細胞表達，并與其他生長(cháng)因子協(xié)同刺激干細胞、祖細胞、樹(shù)突狀細胞和自然殺傷細胞的增殖。約有30%的急性粒細胞白血病患者和一小部分患有急性淋巴性白血病或骨髓增生異常綜合癥的患者被檢測到體內有FLT3基因產(chǎn)生突變。研究表明，突變的FLT3基因與其他白血病癌基因協(xié)同，可產(chǎn)生更具攻擊性的表型。因此，FLT3對于激酶抑制劑及其他途徑的治療方式來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。2019年6月18日，日本PMDA批準上市的噻唑類(lèi)藥物Quizartinib Hydrochloride最初由AmbitBiosciences研發(fā)，是目前最新的FLT3抑制劑之一。一項臨床III期試驗（NCT02039726，QuANTUM-R）的數據表明，接受Quizartinib治療的患者相比接受補救性化療的患者，死亡風(fēng)險可降低24%，并且總生存期顯著(zhù)延長(cháng)。

       05

       β-淀粉狀蛋白（APP）

       阿爾茨海默病(AD)又稱(chēng)老年性癡呆病，主要臨床表現為進(jìn)行性記憶力減退、認知功能障礙以及人格改變等癥狀，是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統退行性疾病。由于老年癡呆與年齡增長(cháng)有密切的關(guān)系，隨著(zhù)人類(lèi)壽命的普遍延長(cháng)，老年癡呆的發(fā)病率也大大增加。因此，對于A(yíng)D發(fā)病機理和防治的研究近些年來(lái)已經(jīng)成為國際上關(guān)注的熱點(diǎn)。作為一種多原因引起的，涉及多種病理機制和有多種病理表現得“多因異質(zhì)性疾病”，其主要病理學(xué)表現是在大腦皮層和海馬出現β-淀粉狀蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（SP），神經(jīng)纖維纏結（NFT）和神經(jīng)細胞缺失[7]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明，作為老年斑的核心成分，Aβ可以引起氧化應激、Ca2+內流，進(jìn)而損傷線(xiàn)粒體，導致神經(jīng)細胞產(chǎn)能障礙，激活凋亡相關(guān)蛋白和銀子，最終啟動(dòng)細胞的凋亡過(guò)程。為了檢測引起病變的β-淀粉狀蛋白（Aβ），人們研發(fā)了其診斷劑。其中最新上市的成果是噻唑類(lèi)化合物氟[18F]美他酚（Flutemetamol (18F)），2013年10月25日獲美國FDA批準上市，是由美國通用醫療研發(fā)和銷(xiāo)售的。氟[18F]美他酚是一種含有**氟-18的大腦正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像用**診斷劑，用于阿爾茨海默?。ˋD）成人和其他認知下降患者β-淀粉樣神經(jīng)炎性斑塊的顯像。

       相關(guān)參考文獻：

       [1] Y. Wang., et al. Recent advances inapplication of thiazole compounds. Science China Press, 2012, 42(8): 1105-1131.

       [2] A. Rouf, C. Tanyeli. Bioactive thiazole and benzothiazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015(97): 911-927.

       [3] 張鳳凱等。β-內酰胺類(lèi)抗生素的作用靶位—青霉素結合蛋白。國外醫藥抗生素分冊 2000年5月 第21卷第3期：107-110。

       [4] 藥渡數據網(wǎng)站，https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index

       [5] 莫姝等。血小板生成素（TPO）及其受體（C-Mpl）的新作用。中國小兒血液與腫瘤雜志，2006年4月第11卷第2期：89-92。

       [6] D. Gary Gilliland, James D. Griffin. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood, 2012, 100(5):1532-1542.

       [7] 涂榮波等。β-淀粉樣蛋白在老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制。第四軍醫大學(xué)學(xué)報， 2007，28（1）：91-93。