2019年10月07日，輝瑞宣布與Akcea達成AKCEA-ANGPTL3-LRx產(chǎn)品授權協(xié)議，即：1. 輝瑞獲得AKCEA-ANGPTL3-LRx全球開(kāi)發(fā)、商業(yè)化權益，全權負責產(chǎn)品2期以后的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化；2. Akcea 和 Ionis將獲得2.5億美元首付款， 13億美元里程碑金，外加銷(xiāo)售提成。
截止目前，靶點(diǎn)ANGPTL3的降血脂作用已獲得流行病學(xué)、臨床試驗數據支持，預計將會(huì )是繼PCSK9后又一個(gè)極具市場(chǎng)潛力的優(yōu)秀降血脂靶點(diǎn)。ANGPTL3靶點(diǎn)藥物中，再生元單克隆抗體藥物evinacumab相對領(lǐng)先，輝瑞完成此15.5億美元大手筆收購后，AKCEA-ANGPTL3-LRx也成為輝瑞降血脂管線(xiàn)中一個(gè)非常值得關(guān)注的藥物。
一．AKCEA-ANGPTL3-LRx臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展和臨床數據
AKCEA-ANGPTL3-LRx結構和序列
數據來(lái)源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
AKCEA' pipeline
值得關(guān)注的進(jìn)展
AKCEA-ANGPTL3-LRx值得關(guān)注的一項臨床試驗是NAFLD，2型糖尿病患者中開(kāi)展的NCT03371355，預計2020年上半年公布數據。
AKCEA-ANGPTL3-LRx的1/2期臨床數據
安全性和耐受性良好
NCT02709850數據表明， 目前批露的數據顯示，無(wú)注射部位不良反應，AKCEA-ANGPTL3-LRx具有良好的安全性和耐受性。
數據來(lái)源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
數據來(lái)源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
AKCEA-ANGPTL3-LRx顯著(zhù)降低血脂水平
ANGPTL3，甘油三酸酯，LDL-膽固醇和總膽固醇水平呈現劑量依賴(lài)性的降低！詳見(jiàn)文章《Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides》.
數據來(lái)源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
二．ANGPTL3已成為一個(gè)確證的靶點(diǎn)
ANGPTL蛋白是一類(lèi)分泌蛋白，其在血脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前ANGPTL3的降血脂作用已獲得流行病學(xué)、臨床試驗數據支持，關(guān)鍵有以下幾點(diǎn)：
1. ANGPTL3突變與人的三酰甘油水平顯著(zhù)相關(guān)[1]
2. ANGPTL3純合子功能缺失患者中，其均具有廣譜的低脂血癥[2]（低LDL-C、HDL-C和三酰甘油）、健康狀況良好且正常生育；
3. ANGPTL3功能失活突變體顯著(zhù)降低心血管疾病發(fā)病率[3]
4. ANGPTL3靶點(diǎn)藥物中，evinacumab[4]和AKCEA-ANGPTL3-LRx的已有臨床數據支持ANGPTL3完成了概念性驗證，兩款藥物具有良好的安全性、耐受性，同時(shí)具有十分積極的降血脂效果。
數據來(lái)源[5]
ANGPTL3與LDL-C、HDL-C和三酰甘油
Function of ANGPTL3 in lipoprotein metabolism. [6] ANGPTL3-deficiency causes enhanced activity of lipoprotein lipase (LPL) in the muscle and adipose tissue and accelerated clearance of TG-rich lipoproteins. Decreased release of free fatty acid (FFA), from adipose tissue (lipolysis), hypothetically results in scarcity of FFA substrates for hepatic de novo synthesis of TG and cholesterol, and consequently decreased lipidation of VLDL. There are no reports on whether ANGPTL3-deficiency would affect the lipidation and secretion of intestinal TG-enriched chylomicron (CM)-particles
截至目前，ANGPTL3靶點(diǎn)的藥物中，有兩款藥物值得關(guān)注，分別是再生元的ANGPTL3單抗evinacumab，輝瑞的AKCEA-ANGPTL3-LRx藥物，其中，再生元單抗的開(kāi)發(fā)全球領(lǐng)先，已獲得FDA突破性療法認定，預計會(huì )是first-in-class，最近，再生元evinacumab公布3期積極頂線(xiàn)數據，數據顯示純合子型家族性高膽固醇血癥患者中，evinacumab vs. 安慰劑，LDL-C水平分別 -47% vs +2%。而輝瑞15.5億美元收購的AKCEA-ANGPTL3-LRx則是另一款非常值得關(guān)注的藥物，是輝瑞目前降血脂藥物管線(xiàn)中最為值得關(guān)注的，敬請靜待2020年2期臨床數據。
[1] Romeo S, Yin W, Kozlitina J, et al. Rare loss-of-function mutations in ANGPTL family members contribute to plasma triglyceride levels in humans. J Clin Invest 2009;119:70-79
[2] Folsom AR, Peacock JM, Demerath E, Boerwinkle E. Variation in ANGPTL4 and risk of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Metabolism 2008;57:1591-1596
[3] Wang H, Eckel RH. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288
[4] https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-positive-topline-results-phase-3-trial
[5] Dewey F E, Gusarova V, Dunbar R L, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(3): 211-221.
[6] Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism[J]. Endocrine, 2016, 52(2): 187-193.
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