【新聞事件】：2019年10月17日，禮來(lái)宣布其Peg-IL10制劑pegilodecakin在一個(gè)三期臨床試驗中與化療組合FOLFOX （亞葉酸, 5-FU, 奧沙利鉑）聯(lián)用在吉西他濱進(jìn)展患者未能比FOLFOX延長(cháng)總生存期，錯過(guò)試驗一級終點(diǎn)。三四級毒副作用主要是血液?jiǎn)?wèn)題如白細胞下降，與早期臨床觀(guān)察類(lèi)似。這個(gè)叫做SEQUOIA的三期臨床招募567位患者，由原研廠(chǎng)家ARMO在2017年啟動(dòng)。2018年禮來(lái)16億美元收購Armo后接手這個(gè)試驗。
【藥源解析】：化學(xué)修飾細胞因子被認為是免疫療法的重要方向。雖然目前只有IL2上市，但不少人認為這類(lèi)天然調控分子如果經(jīng)過(guò)合理化學(xué)修飾改善藥動(dòng)、藥理性質(zhì)可能會(huì )有較大治療價(jià)值。去年被稱(chēng)作細胞因子之年，施貴寶以10億首付、總值36.3億美元天價(jià)獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權益，禮來(lái)則以16億美元收購了ARMO。NKTR214在一期臨床顯示較大潛力后顯得后勁不足，療效似乎有中位回歸的趨勢。IL10也是少數在臨床試驗顯示單方療效的細胞因子，所以也被給予較大希望。
天然IL2、IL10都半衰期很短，表面被Peg化后可以把半衰期從幾小時(shí)提高到幾天。但是這些內源性因子都功能復雜，半衰期短可能事出有因。很多不同類(lèi)型免疫細胞都能分泌IL10、IL10也能作用于很多不同免疫細胞，是個(gè)需要召之即來(lái)、麾之即去的調控物質(zhì)。IL10因為有免疫抑制功能所以早期作為自身免疫疾病藥物開(kāi)發(fā)，最近幾年P(guān)D-1藥物的成功令這些細胞因子都被邀請面試腫瘤IO的工作。IL10在某些情況下可以激活殺傷性T細胞，在一個(gè)350人參與叫做IVY的一期臨床中pegilodecakin不僅顯示與化療和PD-1藥物的組合療效、還顯示一定單方療效。其中Pegilodecakin與FOLFOX組合在47位胰 腺癌患者產(chǎn)生16%應答率和74%疾病穩定率，成為今天這個(gè)試驗的基礎。
胰 腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，無(wú)數新機理抗癌藥物在這個(gè)適應癥折戟沉沙。IL10本身功能復雜，雖然最近業(yè)界對它的了解顯著(zhù)加深、但離預測治療功能還是有距離。一期臨床雖然DCR率較高，但不知多少患者沒(méi)有經(jīng)過(guò)FOLFOX治療所以仍對這個(gè)化療敏感，今天這個(gè)試驗只排除用過(guò)5-FU的患者。一期臨床pegilodecakin血液**較大，后改變劑量（每周有兩天停藥日）基本可以控制。今天沒(méi)有公開(kāi)多少患者有嚴重副作用，但估計這個(gè)劑量已經(jīng)是最大耐受劑量。當然胰 腺癌并非這個(gè)藥物的唯一適應癥、化療也不是唯一組合伙伴，與PD-1藥物組合在肺癌的二期臨床已經(jīng)在進(jìn)行中。IO不同于傳統抗癌藥物，需要依賴(lài)免疫系統的間接殺傷、令整個(gè)過(guò)程更難以預測。制藥界使用這樣復雜技術(shù)并非炫耀科技的發(fā)達，而是所有更簡(jiǎn)潔明了的技術(shù)都已經(jīng)證明行不通。一個(gè)復雜機理首次挑戰一個(gè)復雜疾病是個(gè)高難任務(wù)，IL10雖敗猶榮。
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