中國擁有世界20%的人口，卻同時(shí)也有全球一半的肝癌患者！ 肝癌，已成為具有我國特色的癌種之一，這其中最主要的原因，即為乙肝病毒（HBV）感染！ 與此同時(shí)，因HBV感染而導致的肝硬化，同樣也是因HBV感染而死亡的主要疾??！ 基于此，HBV治療藥物亟待開(kāi)發(fā)！ 但現實(shí)卻不足人意，國外那些大型跨國制藥公司并不以此為研發(fā)熱點(diǎn)...我們自己的問(wèn)題，還需我們自己解決！
1、HBV流行病學(xué)基礎
2010年，全球HBV感染致78.6萬(wàn)人死亡，其中34.1萬(wàn)人死于肝癌（發(fā)達國家約1/4的肝癌源于HBV； 發(fā)展中國家比例為60%； 我國比例近于90%！ ）、31.2萬(wàn)人死于肝硬化。
2015年全球HBV感染人數近于2.57億，約89萬(wàn)人口因HBV感染而死亡； 我國受其影響非常嚴重，國內乙肝病毒感染者約9000萬(wàn)。
2、HBV病毒基礎
HBV的病毒結構基礎奠定了難以治愈的基調，即~“小”且難以被徹底清除！
HBV是一種DNA病毒，病毒顆粒(也稱(chēng)Dane顆粒)直徑約42nm，包括外殼和核心兩部分；外殼由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內含有S、前S1和前S2抗原，它們又共同構成了外殼上的大、中、小3種蛋白形式，統稱(chēng)為HBV表面抗原(HbsAg)。
HBV核心顆粒直徑約為28nm，核心顆粒的表面是病毒的衣殼，由HBV的核心抗原(HBcAg)組成。
HBV的基因組(HBV-DNA)位于核心顆粒中心部位，由雙鏈不完全環(huán)形結構的DNA組成，約含3.2k個(gè)核苷酸。HBV-DNA兩個(gè)鏈的長(cháng)度不同，其中較長(cháng)的為負鏈，長(cháng)度恒定，5'端與DNA聚合酶相連；較短的鏈為正鏈，長(cháng)度可變，5'端含有寡核糖核苷酸。
3、HBV復制機制基礎
目前，公認的HBV復制機制如下：病毒首先利用其表面有關(guān)蛋白與肝細胞受體結合并進(jìn)入細胞，脫去衣殼，病毒DNA進(jìn)入肝細胞核；此過(guò)程中，前S1蛋白被認為是關(guān)鍵蛋白。
進(jìn)入細胞核的正鏈DNA在DNA聚合酶的作用下，以負鏈為模版，延長(cháng)修補成完整狀態(tài)并形成共價(jià)閉環(huán)雙股DNA(cccDNA，高度穩定/可長(cháng)期存在于肝細胞內)。
在細胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負鏈DNA為模板轉錄成3個(gè)短的信使RNA和1個(gè)長(cháng)的前基因組RNA。除編碼合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3種表面抗原外，前基因組RNA還具有一個(gè)重要功能，即作為病毒逆轉錄復制的模板。前基因組RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚體包裹形成未成熟的核殼體，在DNA聚合酶的作用下，以前基因組RNA為模版，逆轉錄為負鏈DNA，然后再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA。最后含有雙鏈DNA的核心顆粒在細胞漿中裹上外衣殼，成為成熟的病毒體，從肝細胞漿釋放至肝細胞外。
4、HBV藥物治療策略
目前國際乙肝病毒專(zhuān)業(yè)管理部門(mén)推薦的第三代乙肝一線(xiàn)治療藥物為PEG-IFN-α2a、恩替卡韋和替諾福韋酯。
干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對細胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。干擾素通過(guò)抗病毒蛋白質(zhì)來(lái)抑制病毒蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制病毒增殖的作用，而對病毒本身沒(méi)有直接抑制或殺滅作用。干擾素治療效果持久并且有較高的病毒表面抗原清除率，但其應答率低且副作用大，例如有流行性感冒癥狀出現、易疲勞、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥和**不振。
核苷類(lèi)似物，在病毒復制的過(guò)程中競爭性地結合在DNA上，且由于缺少一個(gè)羥基，核苷類(lèi)似物不可能與下一個(gè)核苷酸形成共價(jià)鍵，從而使鏈合成終止。缺點(diǎn)是療程漫長(cháng)，需要終身治療，因為核苷類(lèi)似物是在胞質(zhì)環(huán)境中抑制乙肝病毒復制，對核內cccDNA沒(méi)有影響。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒復制時(shí)有錯誤傾向，長(cháng)期服用此類(lèi)藥物易積累耐藥抗性，副作用也相應增加，并且一旦停止給藥，病毒容易反彈。
5、HBV已上市藥物
進(jìn)一步通過(guò)查詢(xún)數據：當前針對HBV開(kāi)發(fā)的藥物，已上市的生物藥數量明顯多于化學(xué)藥物，但主要是圍繞干擾素和**在做擴展，化學(xué)藥雖然上市數量不多，但卻占據該領(lǐng)域極高的用藥比例，主要上市化藥見(jiàn)下表。
表1：用于乙肝治療的已上市化學(xué)藥物統計
6、HBV代表藥物介紹
干擾素
干擾素是由人體細胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的糖蛋白，分三型——IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。
干擾素的抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來(lái)抑制病毒復制，同時(shí)干擾素還可以增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力。相對而言，干擾素對HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者的療效更明顯。
缺點(diǎn)：當藥物處于谷濃度時(shí)會(huì )出現病毒水平的反跳現象；而當藥物達峰濃度時(shí)常常會(huì )出現發(fā)熱、肌痛、寒戰、頭暈和頭痛等不良反應。
恩替卡韋
適用于病毒復制活躍、ALT持續升高或有肝 臟組織學(xué)顯示活動(dòng)性病變的成人慢性乙型肝炎患者，能抑制拉米夫定耐藥株的復制。引起恩替卡韋耐藥需要3個(gè)以上基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類(lèi)藥物初治患者耐藥性極低。
但是恩替卡韋在治療過(guò)程中較少出現乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉換致使療程漫長(cháng)，停藥時(shí)間難以確定。另外該藥在進(jìn)行動(dòng)物試驗研究過(guò)程中發(fā)現有一定的隱患，也使得部分醫生和患者使用起來(lái)有后顧之憂(yōu)。
替諾福韋艾拉酚胺
替諾福韋艾拉酚胺進(jìn)入肝細胞后，水解關(guān)鍵酶是CES1，而肝 臟中高表達CES1，所以TAF對抗HBV的治療具有一定的靶向作用。為口服前藥，具有胃腸道吸收快、不易被首過(guò)消除和細胞內快速裂解成藥理活性代謝物、具有靶向作用等特點(diǎn)。TAF引起的不良反應主要包括上呼吸道感染、頭痛、惡心、腹瀉、脹氣、便秘、失眠和咳嗽，且均為輕度或中度。
7、HBV國內藥物開(kāi)發(fā)情況
再進(jìn)一步查詢(xún)，國內針對HBV適應癥的新藥開(kāi)發(fā)，已上市藥物3個(gè)，分別為百賽諾、聚乙二醇干擾素、樂(lè )復能；而更加值得關(guān)注的為，進(jìn)入III期臨床的品種5個(gè)（如豪森的HS-10234）、II期品種9個(gè)（如東陽(yáng)光的莫非賽定、）、I期品種22個(gè)，化藥比例在50%以上。
HS-10234（III期）
HS-10234，由江蘇豪森研發(fā)的非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，擬用于治療HIV和HBV感染；2018年12月，評價(jià)HS-10234片治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性研究的III期臨床研究在中國開(kāi)始。
甲磺酸莫非賽定（II期）
甲磺酸莫非賽定，是以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機制的二氫嘧啶類(lèi)抗病毒新藥，是東陽(yáng)光在德國拜耳BAY4109的基礎上進(jìn)行改進(jìn)，消除毒副作用提高耐受性而研發(fā)的，目前處于臨床II期，用于治療HBV感染。
8、小結
在查詢(xún)HBV研究進(jìn)展時(shí)發(fā)現，研究的熱情度還是有的，但大型制藥公司涉獵相對極少！ 國內對于HBV治療藥物的開(kāi)發(fā)，雖然一些不錯的企業(yè)在做，但遠不如對于肝癌領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的熱情度！ 故，HBV治愈藥物的發(fā)現，還會(huì )有很長(cháng)的路要走。
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