FDA共批準兩款脊髓性肌萎縮基因療法，Zolgensma和Spinraza，在用藥便利性、成本效益以及臨床療效上，前者都要優(yōu)于后者。近日諾華公布了Zolgensma的最新臨床數據，表明Zolgensma具有長(cháng)期療效性且安全性良好。2019年9月18日，百健宣布啟動(dòng)Spinraza高劑量臨床試驗DEVOTE，以期取得更好的療效。
脊髓性肌萎縮
脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，無(wú)法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，根據SMN蛋白缺失程度會(huì )造成肌肉無(wú)力甚至癱瘓。
新生兒患SMA機率約為1/1000，其中90%的新生兒不能活過(guò)2歲或永久依賴(lài)呼吸機生存。新生兒患者中，按照SMN2基因拷貝數可將SMA分為3型，其中1型SMA最嚴重（SMN2基因數僅為2），患兒一般活不到2歲。
新生兒中SMA分型
Spinraza和Zolgensma
根據SMA致病機理，治療SMA主要有兩種思路：
1） SMN1基因替代療法，SMN1基因是SMN蛋白生產(chǎn)的主力軍，這種療法可以程度的恢復SMN蛋白活力；
2） 通過(guò)修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，制造出正常SMN蛋白，在一定程度上補充SMN1缺失，恢復部分SMN蛋白活力。
SMA的治療思路
FDA共批準了兩種SMA基因療法，Spinraza和Zolgensma（AVXS-101），前者采用的是第1種思路，后者采用的第2種思路。
Spinraza是一種反義寡核苷酸（SAO）藥物，通過(guò)修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代療法，通過(guò)9型腺相關(guān)病毒（AAV9）將正常SMN1基因導入患者體內，取代缺陷型SMN1基因，從而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。
基因療法一直是天價(jià)藥的代名詞，百健將Spinraza定價(jià)為首年75萬(wàn)美元，之后每年花費37.5萬(wàn)美元，一次性療法Zolgensma定價(jià)為212.5萬(wàn)美元。ICER對比兩款基因療法的QALYs發(fā)現，雖然Zolgensma定價(jià)遠高于Spinraza，但從成本效益來(lái)看，Zolgensma要比Spinraza劃算很多。
就臨床療效而言，與Spinraza（ENDEAR）相比，SMN1基因替代療法Zolgensma（START）表現出明顯的優(yōu)勢。臨床試驗START中，接受Zolgensma治療一個(gè)月后，92%的新生兒的CHOP INTEND評分增加超過(guò)4；接受Zolgensma治療的12名新生兒中91.7%（11/12）可以保持坐姿超過(guò)30秒，4名新生兒在幫助下可以站立。
Spinraza和Zolgensma的部分臨床數據
百健開(kāi)展Spinraza高劑量臨床試驗
上文比較了Spinraza和Zolgensma，可以看出無(wú)論是成本效益、用藥便利性，還是臨床收益，Zolgensma都要優(yōu)于Spinraza，但諾華目前的數據還不能證明Zolgensma的長(cháng)期療效和安全性。
近日，諾華旗下AveXis宣布，Zolgensma可將患者無(wú)事件生存期延長(cháng)到5歲。臨床I期試驗START的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據表明，截止到2019年5月31日，參與隨訪(fǎng)的10名患者都存活且繼續保持著(zhù)發(fā)育里程碑，患者的平均年齡為4.2歲（3.7-5.0），接受Zolgensma治療后的平均時(shí)間為3.9年（3.5-4.6）。其中有兩名患者接受Zolgensma治療后，未接受Spinraza，可以在協(xié)助下站立。
迫于Zolgensma的壓力，2019年9月18日，百健宣布開(kāi)展Spinraza臨床試驗DEVOTE，主要對比已獲批的12 mg和28 mg高劑量，用以評估是否高劑量的Spinraza可以帶來(lái)更好的療效。DEVOTE是一項II/III期、隨機、劑量遞增試驗，入組患者將為126名各個(gè)年齡段的SMA患者。
基于臨床前研究，百健遞交Spinraza上市申請時(shí)的劑量為12 mg，DEVOTE臨床中設計的Spinraza劑量為28 mg和50 mg。動(dòng)物試驗猴子中，Spinraza的**劑量為3 mg和4 mg，換算到人體為450-520 mg，DEVOTE試驗中對應的劑量為140-156 mg，也就是說(shuō)安全性可以通過(guò)。
此外，Spinraza的一項臨床II期試驗表明，與6 mg劑量相比，12 mg劑量具有更好的運動(dòng)里程碑表現，預示28 mg和50 mg的Spinraza會(huì )具有更好的臨床收益。但是，Spinraza高劑量下的安全性和療效還要臨床數據證明。
參考來(lái)源：
1.With eye to competition, Biogen explores higher doses of Spinraza
2.諾華和百健官網(wǎng)
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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