歐洲藥品管理局（EMA）對于larotrectinib的批準是基于102例患者臨床試驗數據的匯總分析（93例患者來(lái)自主要分析人群，另外9例為原發(fā)性CNS腫瘤患者），數據來(lái)源包括成人患者的I期臨床試驗，成人和青少年患者的II期NAVIGATE試驗以及兒科I/II期SCOUT試驗。只有特定的檢測才能鑒定NTRK基因融合或TRK融合蛋白，這些技術(shù)包括二代基因測序（NGS）、熒光原位雜交（FISH）、逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）和免疫組化（IHC）。
IHC是一個(gè)有用的篩查工具。拜耳公司今天（9月23日）宣布，歐盟委員會(huì )已在歐盟（EU）授予腫瘤精準治療藥物larotrectinib的上市許可。
該藥物適用于治療局部晚期，遠端轉移，無(wú)法手術(shù)切除或手術(shù)療效欠佳的，且無(wú)滿(mǎn)意替代治療方案的神經(jīng)營(yíng)養性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。Larotrectinib作為首個(gè)口服TRK抑制劑，專(zhuān)門(mén)用于治療具有NTRK基因融合的腫瘤，是歐盟首個(gè)批準的不區分腫瘤類(lèi)型的抗癌藥物。Larotrectinib在TRK融合的成人和兒童腫瘤患者中，包括中樞神經(jīng)系統（CNS）腫瘤中均顯示出高效和持久的應答，目前已經(jīng)在美國、巴西和加拿大獲批。
“憑借首款不區分腫瘤類(lèi)型治療藥物在歐洲的獲批，歐洲醫生現在可以在具有NTRK基因融合的腫瘤患者中使用一種腫瘤精準治療來(lái)替代過(guò)去針對性較差的治療方法，NTRK基因融合在不同類(lèi)型的腫瘤中發(fā)生率不同，這種罕見(jiàn)的腫瘤在成人和兒童中都有可能發(fā)生。”馬德里自治大學(xué)腫瘤學(xué)教授 Jesus Garcia-Foncillas教授說(shuō)，“現有TRK融合腫瘤的常用治療方案，如化療或免疫治療，其療效有限，而且可能還有明顯的副作用。larotrectinib對于TRK融合腫瘤患者，無(wú)論患者的年齡大小或者腫瘤病灶的位置如何，我們都能看到快速、高效和持久的應答，而且安全性與此前報道一致且易于管理。”
主要分析人群（n=93）中的結果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為72%（95% CI: 62, 81），包括16%的完全緩解（CR）和55%的部分緩解（PR）。在另一項針對原發(fā)性CNS腫瘤患者的分析中，ORR為67%（95% CI: 57, 76），包括15%的CR和51%的PR。在匯總的主要分析中（n=102），在數據分析截止時(shí)，中位持續緩解時(shí)間（mDOR）以及中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）均未達到。緩解時(shí)間范圍從1.6+個(gè)月到38.7+個(gè)月，75%的患者持續緩解時(shí)間為12個(gè)月或更長(cháng)。治療開(kāi)始后一年，主要分析人群（n=93）中88%的患者仍存活（95% CI：81，95）。Larotrectinib顯示了良好的安全性，大多數不良事件（AEs）為1級或2級，僅3%的患者因治療相關(guān)的AEs而停止治療。
TRK融合腫瘤的成因是一個(gè)NTRK基因與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合，從而編碼產(chǎn)生了異常的TRK蛋白。這些異常的蛋白又叫TRK融合蛋白是腫瘤的驅動(dòng)因子，具有構象激活的特性可以持續過(guò)度激活細胞信號傳導通路的下游。無(wú)論腫瘤的原發(fā)部位如何，這些TRK融合蛋白均能促進(jìn)患者癌癥的擴散和生長(cháng)。Larotrectinib是一種口服高選擇性TRK抑制劑，在29種不同組織學(xué)的實(shí)體瘤的臨床試驗中進(jìn)行了研究，包括肺、甲狀腺、黑色素瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、結腸、軟組織肉瘤、唾液腺和嬰兒纖維肉瘤。在原發(fā)性CNS腫瘤以及腦轉移瘤中，無(wú)論原發(fā)灶的病理類(lèi)型如何，該化合物對全年齡段患者有效。
Larotrectinib作為首款專(zhuān)為T(mén)RK融合腫瘤的成人和兒童患者設計的一種治療藥物，此次在歐盟獲批意味著(zhù)在對抗癌癥方面取得了一項重大的進(jìn)步，因為它是針對腫瘤擴散和生長(cháng)的驅動(dòng)因子進(jìn)行治療，而非原發(fā)灶的部位。” 拜耳處方藥事業(yè)部執行委員會(huì )成員，腫瘤戰略業(yè)務(wù)部門(mén)負責人Robert LaCaze先生表示，“癌癥治療目前正在經(jīng)歷一個(gè)范例式轉變，隨著(zhù)這一腫瘤精準治療新時(shí)代的到來(lái)，我們將繼續努力提供創(chuàng )新藥物，如larotrectinib，來(lái)幫助世界各地的患者及醫師。”
然而，IHC可以同時(shí)檢測到野生型TRK蛋白和TRK融合蛋白的表達；因此，陽(yáng)性結果需要通過(guò)更特異的檢測確認，如二代基因測序?；颊呤欠襁m于接受larotrectinib治療取決于腫瘤是否存在NTRK基因融合。TRK融合腫瘤總體上是罕見(jiàn)的，每年在歐洲的患者不超過(guò)幾千例。它在兒童和成人中都可能發(fā)生，不同類(lèi)型的腫瘤發(fā)生的頻率不同。
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