癌癥轉移（cancer metastasis）與不良預后密切相關(guān)，也是導致癌癥相關(guān)死亡的首要原因。根據數據統計，90%癌癥患者的死亡是因為轉移病灶。然而“沒(méi)有一個(gè)獲批藥物特異性靶向癌癥轉移，”美國國立衛生研究院（NIH），國家轉化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）的Juan Jose Marugan博士說(shuō)：“而且，我們并不是完全了解癌癥轉移的過(guò)程。”

       Marugan博士和他的同事致力于改變這個(gè)現狀。他們和其它合作伙伴一起發(fā)現了一種叫做metarrestin的小分子藥物，在多種實(shí)體瘤模型中表現出抑制腫瘤轉移的效果。目前，他們正在將這款在研化合物推向臨床試驗，治療的目標是“癌癥之王”——胰 腺癌。而Marugan博士所在的NCATS更是致力于解決轉化研究中的“痛點(diǎn)”，提高將突破性研究轉化成給患者造福療法的效率。

       癌癥轉移——復雜而未被澄清的過(guò)程

       癌癥轉移是一個(gè)復雜的多步過(guò)程。最初，癌細胞變得具有侵襲性，能夠突破上皮組織形成的屏障，侵入到血管中（intravasation）。在隨著(zhù)血循環(huán)轉移到身體其它部位后，他們還需要離開(kāi)血循環(huán)，侵入到遠端組織中（extravasation）。癌癥轉移并不是在所有組織中發(fā)生，以往研究表明人體中特定組織的環(huán)境更利于轉移的癌細胞的生存和定植。這些轉移癌細胞適合生存的環(huán)境稱(chēng)為轉移前生境（pre-metastatic niches）。在轉移前生境中存活下來(lái)的癌細胞可能會(huì )潛伏很長(cháng)時(shí)間，然后在特定因素的刺激下，癌細胞擴增并且成為轉移定植（metastatic colonization）。

       特異性靶向癌癥轉移意味著(zhù)可以靶向這一復雜過(guò)程中的多個(gè)節點(diǎn)。由于癌細胞發(fā)生轉移的第一步是變得具有侵襲性，這個(gè)過(guò)程也成為科學(xué)家研究的重心之一。已有研究表明，多種腫瘤細胞內在的變化可以導致它們侵襲性的增強，包括上皮間充質(zhì)轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、蛋白酶的生成和遷移能力的增強。

       然而，由于轉移癌細胞的基因不穩定性，在大多數癌癥類(lèi)型中，可能不存在一個(gè)控制癌癥轉移的主導信號通路。我們對癌癥轉移的了解還遠談不上完備。Marugan博士表示，我們知道與上皮間充質(zhì)轉化過(guò)程相關(guān)的一些機制，和與這一過(guò)程相關(guān)的基本受體和因子。但是，這些知識尚且不足以為開(kāi)發(fā)靶向癌癥轉移提供一個(gè)“全景圖”。

       另辟蹊徑，使用表型篩選發(fā)現新治療性分子

       既然無(wú)法針對特定分子靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，Marugan博士的團隊決定使用表型篩選（phenotypic screen）來(lái)找出可以影響癌細胞侵襲性的藥物。他們發(fā)現，高度進(jìn)化的癌細胞中存在一種叫做核仁周區室（perinucleolar compartment, PNC）的結構。PNC是一個(gè)和細胞核仁連在一起的亞核小體。任何早期的癌癥細胞都沒(méi)有PNC，但是處于轉移期的癌細胞中，很大一部分都具有PNC，而在轉移病灶的癌細胞中，的細胞都有PNC。

       于是，Marugan博士的團隊進(jìn)行了一個(gè)高通量表型篩選，尋找那些能夠拆散PNC但是不會(huì )殺死細胞的小分子。他們發(fā)現了一種后來(lái)名為metarrestin的小分子化合物，它能夠非常有效地在實(shí)體瘤中拆散PNC，那么它對癌癥轉移有什么影響呢？

       在癌癥的小鼠動(dòng)物模型中，研究人員發(fā)現如果動(dòng)物中的腫瘤還沒(méi)有出現轉移，metarrestin能夠防止轉移的發(fā)生，顯著(zhù)提高動(dòng)物的生存期。如果轉移已經(jīng)開(kāi)始，metarrestin能夠降低轉移瘤的數目，延長(cháng)動(dòng)物的壽命。

       2018年，Marugan博士的團隊在Science Translational Medicine上發(fā)表了關(guān)于metarrestin的研究。進(jìn)一步研究發(fā)現了metarrestin的靶點(diǎn)，原來(lái)它與一種名叫eEF1A2的蛋白相結合，eEF1A2控制RNA聚合酶1（Pol 1）的功能。而Pol 1則對合成核糖體RNA至關(guān)重要。所以在癌癥細胞中，eEF1A2能夠幫助提高核糖體的生物合成，對于細胞的快速增殖、分裂和進(jìn)化都很重要。Metarrestin通過(guò)阻斷eEF1A2，在高度進(jìn)化的癌細胞中阻斷了新核糖體的生成。

       眾志成城，劍指“癌癥之王”

       Marugan博士表示，目前關(guān)于metarrestin的臨床前試驗已經(jīng)全部完成，IND申請即將遞交給FDA。這款候選藥物的出現是多個(gè)研究機構協(xié)作的結晶。最初使用PNC進(jìn)行表型篩選的想法來(lái)自西北大學(xué)（Northwestern University）的Sui Huang教授?？八_斯大學(xué)（Kansas University）的專(zhuān)業(yè)化學(xué)中心（Specialized Chemistry Center）幫助進(jìn)行了醫藥化學(xué)研究。國家轉化科學(xué)促進(jìn)中心則進(jìn)行了臨床前開(kāi)發(fā)工作，包括GMP擴大生產(chǎn)，毒理研究和配方。他們還將與美國國家癌癥研究所（NCI）合作，進(jìn)行1期和2期臨床試驗。

       美國國立衛生研究院（NIH）已經(jīng)獲得了metarrestin的專(zhuān)利，Marugan博士計劃將這款在研療法推動(dòng)到2期臨床試驗階段，然后與醫藥公司合作，爭取獲得FDA的批準。

       雖然metarrestin在轉移性前列腺癌和乳腺癌的動(dòng)物模型中都產(chǎn)生了優(yōu)異的效果，但是Marugan博士說(shuō)，他們將主要開(kāi)發(fā)metarrestin治療胰 腺癌。胰 腺癌因為高死亡率被稱(chēng)為“癌癥之王”，90%的患者確診后無(wú)法活過(guò)一年。

       “前列腺癌和乳腺癌已經(jīng)有一些治療方法，而且這兩種癌癥類(lèi)型的大多數癌癥可以在早期被發(fā)現，“Marugan博士說(shuō)：”然而對胰 腺癌來(lái)說(shuō)，幾乎沒(méi)有治療選擇。這是我們決定聚焦于胰 腺癌的原因。“

       同時(shí)，Marugan博士還在探索基于metarrestin的組合療法和早期診斷胰 腺癌的生物標志物，力圖在癌癥的更早階段，更有效地治療“癌癥之王“。

       致力解決轉化研究?jì)纱?ldquo;痛點(diǎn)“

       能夠發(fā)現新藥，并且推動(dòng)它們進(jìn)入臨床試驗當然是一件可喜的事，然而對Marugan博士來(lái)說(shuō)，這只是他的研究的附帶品。在國家轉化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS），他的工作是理解為什么轉化研究的失敗率居高不下，據統計90%進(jìn)入人類(lèi)臨床試驗的藥物都會(huì )失敗。NCATS的目標不但是驗證新的策略，而且更好的理解以前的藥物研發(fā)策略失敗的原因。

       在Marugan博士看來(lái)，以前失敗眾多的主要原因是兩個(gè)。一是用于驗證研發(fā)策略和候選分子的（動(dòng)物）模型并不能真正代表人體狀況。“我們已經(jīng)不知道多少次在小鼠模型中治愈阿爾茨海默病了，“他說(shuō)：“但是到了人體試驗中卻都未能獲得成功。”

       另一個(gè)例子是生物**研究，35%進(jìn)入人體臨床試驗的藥物在1期臨床試驗中失敗，意味著(zhù)我們做的所有臨床前毒理學(xué)試驗沒(méi)有發(fā)現35%在研藥物的**。小鼠模型中的**與人類(lèi)中的**還不能劃等號。

       所以，Marugan博士的團隊在開(kāi)發(fā)與人類(lèi)更為相似的模型，這包括產(chǎn)生人類(lèi)多能干細胞并且將它們分化成各種體細胞，以及開(kāi)發(fā)類(lèi)器官（organoids），生物打印和生物芯片技術(shù)。

       第二個(gè)失敗的原因與我們選擇治療靶點(diǎn)的方式相關(guān)。大多數情況下，我們通過(guò)相關(guān)性研究來(lái)選擇靶點(diǎn)。比如，選擇一組患者（例如帕金森病患者），然后和沒(méi)有患病的健康人進(jìn)行比較。這種相關(guān)性研究可以發(fā)現LRRK2或者PINK1基因上的突變可能與帕金森病風(fēng)險有關(guān)。然而在現實(shí)中，90%的帕金森病患者是特發(fā)性患者，意味著(zhù)我們不知道他們發(fā)病的原因。

       對于其它疾病來(lái)說(shuō)情況也非常類(lèi)似，因此Marugan博士團隊的策略是從另一個(gè)角度來(lái)看待疾病的發(fā)作。這個(gè)角度就是把疾病看作人體動(dòng)態(tài)平衡的喪失。動(dòng)態(tài)平衡指的是細胞應對不同應激因素的能力，這些應激因素可能包括基因變異，環(huán)境因子，或者衰老。

       基于這一理念，Marugan博士團隊開(kāi)發(fā)的治療手段旨在提高細胞應對多種應激因子的能力，包括氧化應激、內質(zhì)網(wǎng)應激、蛋白折疊、廢物的運送和清除。

       “我們開(kāi)發(fā)的選擇治療靶點(diǎn)的新策略希望能夠從更全面的角度來(lái)看問(wèn)題，不拘泥于一個(gè)特定基因突變，”Marugan博士說(shuō)：“這樣，治療方法有可能對多種疾病產(chǎn)生作用。比如，如果我們發(fā)現了調節神經(jīng)元清除廢物能力的因子，它不但能夠治療帕金森病，還能夠治療亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮性側索硬化癥（ALS），和阿爾茨海默??！”