近來(lái)，靶向先前認為“不可成藥”靶標的KRAS以及KRAS-G12C突變體抑制劑掀起一片研發(fā)熱潮。然而，KRAS抑制劑并不是一勞永逸的“靈丹妙藥”。癌癥治療的一大難題是癌癥的耐藥性。臨床中經(jīng)?？梢杂龅侥[瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現象。安進(jìn)最新的臨床試驗結果也表明接受KRAS-G12C抑制劑AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續出現進(jìn)展。能不能在腫瘤對該類(lèi)在研藥物產(chǎn)生抗藥性之前，就未雨綢繆地研發(fā)出多機制的組合療法一舉殲滅病灶，以解決潛在耐藥性問(wèn)題呢？
通過(guò)shRNA篩選方法篩選了16,019個(gè)基因后，Francis Crick研究所和英國癌癥研究所（The Institute of Cancer Research，ICR）的研究人員發(fā)現，在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，和在研胰島素生長(cháng)因子-1受體（IGF1R）抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構成的3聯(lián)組合療法，能顯著(zhù)縮小肺腺癌的腫瘤大小，而且療效更加持久。這一試驗結果于近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
RAS家族蛋白主要分為三大類(lèi)：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突變比例超過(guò)80%，它是最常見(jiàn)的致癌基因之一。RAS蛋白調控包括MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK），以及PI3K/AKT/mTOR等多個(gè)下游通路，這些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內的幾個(gè)關(guān)鍵細胞活動(dòng)。KRAS突變發(fā)生在超過(guò)90%的胰 腺癌，40%的直結腸癌，以及16%的肺腺癌病例中。
IGF1R是一種具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受體，通常在肺癌中過(guò)度表達。它在MARK和PI3K信號通路的上游，是惡性轉化的關(guān)鍵因子，同時(shí)也是EGFR抑制劑獲得性耐藥性的主要原因之一。
研究人員發(fā)現敲掉MTOR基因，使得細胞對KRAS和IGF1R抑制劑顯著(zhù)敏感。而同時(shí)阻斷3條信號通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR時(shí)，攜帶KRAS突變的癌細胞不能存活。單獨使用KRAS-G12C抑制劑ARS-1620使腫瘤細胞在幾周開(kāi)始產(chǎn)生抗藥性，重新長(cháng)大。而在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，IGF1R抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構成的3聯(lián)組合療法，能顯著(zhù)縮小小鼠和人類(lèi)腫瘤的尺寸，并且療效顯著(zhù)更加持久。該組合療法具有預防或延遲KRAS-G12C抑制劑抗藥性的潛力。
本文作者之一Julian Downward博士認為，目前的研究提供了一種新方法來(lái)提高靶向突變KRAS蛋白的療效。KRAS突變往往帶來(lái)更大的侵襲性。“這為如何更好地在臨床中使用KRAS-G12C抑制劑提供了明確的方向，以及如何在用作單一藥物時(shí)規避癌癥可能的抗性演變。”
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