百健最近流年不利，其高風(fēng)險、高回報策略只實(shí)現了前半部分。整合素是一類(lèi)重要的細胞表面糖化蛋白，由至少18個(gè)α 單元和8個(gè)β單元組成24 個(gè)二聚體。
【新聞事件】: 今天百健宣布終止其特發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物、整合素抗體BG00011的二期臨床。這個(gè)臨床計劃招募290人、已有109人入組，但據稱(chēng)因存在安全性問(wèn)題所以試驗終止。這個(gè)藥物原來(lái)由百健開(kāi)發(fā)、后賣(mài)給Stromedix，2012年百健以7500萬(wàn)美元首付、總值可達5.6億美元買(mǎi)回這個(gè)產(chǎn)品。BG00011最早作為腎移植藥物開(kāi)發(fā)，后因免疫活性主攻IPF。
【藥源解析】: 特發(fā)性肺纖維化意為發(fā)病機理未知，實(shí)際上我們對于這個(gè)病幾乎完全不了解。IPF死亡率比很多癌癥還高，3年死亡率為50%。美國現有13萬(wàn)病人，每年有數千新病例。IPF直到最近無(wú)批準藥物，2014年10月15日FDA同一天批準了羅氏的Pirfenidone（商品名Esbriet）和BI的 Nintedanib（商品名Ofev）。今年吉利德支付Galapagos 39.5億美元首付、并以溢價(jià)20%收購11億美元GLPG股票開(kāi)始一個(gè)為期10年的合作，獲得三期臨床IPF藥物GLPG1690。
整合素對細胞粘合、轉移、分裂、分化、死亡等正常功能十分重要，但在很多疾病中也起到不良作用?，F在已有幾個(gè)靶向血液細胞整合素的藥物上市，但靶向上皮細胞整合素的藥物尚無(wú)成功案例。BG00011靶向的是αvβ6亞型，αvβ6和另一個(gè)亞型αvβ8的核心功能是通過(guò)分離/LAP（潛伏相關(guān)多肽）而激活TGFβ。 TGF基因表達成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF與LAP還可以形成非共價(jià)復合物，作為控制TGF活性的一個(gè)機制（只有從復合物脫離才有活性）。TGFβ是現在一個(gè)熱門(mén)抗腫瘤、抗NASH靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)LAP抗體的微商Tilos今年被默沙東以可達7.7億美元收購。
正常肺組織的αvβ6整合素表達不高、但損傷后會(huì )迅速高表達，這個(gè)亞型過(guò)高表達與器官纖維化和腫瘤發(fā)生正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗顯示敲除β6基因會(huì )影響傷口愈合，所以這個(gè)靶點(diǎn)的生物確證數據比已經(jīng)上市的兩個(gè)IPF藥物更可靠。Esbriet靶點(diǎn)不明，Ofev靶點(diǎn)太多、是個(gè)多蛋白激酶抑制劑。纖維化一方面是生命過(guò)程重要的應激機制。在人類(lèi)比較野蠻的時(shí)候受傷是本物種生存的一個(gè)主要威脅，所以生存下來(lái)都是纖維化功能比較健全的家族。當然纖維化也是現在很多疾病的病理成分之一，除了IPF、腎纖維化和NASH是影響人群更大的疾病。
既要能快速傷口愈合又不要得纖維化要求纖維化過(guò)程同時(shí)很容易又很困難，這種疾病如同腫瘤、治療難度非常大。這樣重要功能需要復雜系統支持，令靶點(diǎn)尋找十分困難。
所以盡管纖維化是一個(gè)主要致死因素但藥物治療效果非常有限，器官移植是主要治療方法。有人統計其產(chǎn)品線(xiàn)中主要產(chǎn)品除了Spinraza全軍覆沒(méi)，上周剛剛宣布終止BACE抑制劑elenbecestat。今年早期失敗的粉狀蛋白抗體aducanumab損失更為慘重、當天市值蒸發(fā)170億美元。百健估計需要調整戰略方向、多元化疾病領(lǐng)域。
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