9月13日，中國北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、首都醫科大學(xué)附屬北京佑安醫院以及解放軍總醫院第五醫學(xué)中心的研究人員日前在國際頂級醫學(xué)雜志《The New England Journal of Medicine》（簡(jiǎn)稱(chēng)：NEJM）上發(fā)表了題為《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》（《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細胞在患有艾滋病合并急性淋巴細胞白血病患者中的長(cháng)期重建》 ）的研究論文。
這意味著(zhù)，中國科學(xué)家在全球首次利用CRISPR/Cas9對人造血干細胞進(jìn)行基因編輯，從而在動(dòng)物模型中重建長(cháng)期穩定的造血系統，以獲得抵御艾滋病和白血病的能力。
該論文的主要作者鄧宏魁認為，以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)在疾病的治療上具有極大的應用潛力，有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新的曙光。
發(fā)現：幫助HIV入侵的“叛徒”蛋白
艾滋病，一種讓人談之色變的病毒型傳染病，由人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）對人類(lèi)免疫系統重要的細胞進(jìn)行感染而致病的。其中后果最為嚴重的是，它能夠感染免疫系統中起關(guān)鍵作用的CD4＋T淋巴細胞，從而削弱機體抗感染和癌癥的防御功能，最終患者死于嚴重感染和癌癥。
研究學(xué)者們發(fā)現，在HIV攻陷人體免疫系統的過(guò)程中，CD4＋T淋巴細胞表面的兩種標記蛋白充當了“叛徒”的角色：一個(gè)是CD4，另一個(gè)就是CCR5。要想阻止HIV病毒的肆虐進(jìn)攻，治愈艾滋病患者，就必須將相關(guān)的“叛徒”蛋白去掉。
這也是關(guān)鍵之處。如果編碼CD4或者CCR5蛋白的基因發(fā)生功能突變，則艾滋病毒無(wú)法感染CD4＋T淋巴細胞，人體的免疫系統便有可能躲過(guò)HIV病毒的“屠殺”。
隨后研究人員發(fā)現，目前有大約1%的白人天生對艾滋病免疫。在他們身上的研究發(fā)現，CCR5-Δ32基因編碼的受體出現了功能突變，讓多數HIV病毒“走投無(wú)路”。這也意味著(zhù)說(shuō)，CCR5-Δ32基因是HIV攻入人體細胞的重要“缺口”。如果該基因發(fā)生突變，HIV將難以依賴(lài)與生存，人便擁有了不會(huì )患艾滋病的超能力。
這便是啟發(fā)鄧宏魁團隊開(kāi)展研究的重要切入點(diǎn)。
啟發(fā)：“柏林病人”和“倫敦病人”的治愈
自1981年美國發(fā)現首例艾滋病開(kāi)始，近40年的艾滋攻堅戰，人類(lèi)一直處于劣勢。直到2007年，事情發(fā)生了轉機。
2007年，蒂莫西•雷•布朗，一位同時(shí)患有白血病和艾滋病的美國男子被稱(chēng)為“柏林病人”。原因在于，他在德國接受了攜帶CCR5基因突變捐獻者的造血干細胞移植手術(shù)后，其血液中的HIV病毒竟然得到了有效清除，實(shí)現了艾滋病的功能性治愈。“柏林病人”也因此被視為人類(lèi)治愈的第一例艾滋病病人。
2019年3月，時(shí)隔十二年 ，倫敦大學(xué)學(xué)院的醫學(xué)博士Ravindra Gupta和他的團隊在在《Nature》雜志（在線(xiàn)版）上的報告中寫(xiě)道：“柏林病人的治愈不是一個(gè)偶然現象。” 患有急性白血病和艾滋病的“倫敦病人”在接受CCR5基因突變的干細胞移植后，被完全治愈了。
盡管這一干細胞移植治療的效果十分顯著(zhù)，但成本也是十分高昂的，且找到CCR5-Δ32基因突變的供者極為困難，為進(jìn)一步的治療設下重重障礙。
但這一療法的成功也為研究人員指明了另一個(gè)方向，如能找到有合適配型的供者骨髓，哪怕沒(méi)有CCR5-Δ32基因突變，也可通過(guò)基因編輯，實(shí)現對艾滋病的治療或治愈。但是如何在造血干細胞中進(jìn)行高效基因編輯，也是實(shí)現臨床應用的關(guān)鍵瓶頸。
全球首次： CRISPR/Cas9技術(shù)治療“中國病人”
國際上艾滋病治療的進(jìn)程日新月異，也是時(shí)候放眼國內了。這時(shí)，一例與“柏林病人”、“倫敦病人”相似的案例出現在了北京。
2016年5月我國一名27歲的男性被相繼診斷出患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病。直至2017年，歷經(jīng)1年的艾滋病抗逆轉錄病毒治療后的他，情況并沒(méi)有得到緩解。
是不是可以嘗試用同款干細胞移植的方法來(lái)對他進(jìn)行治療呢？
于是，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫院第五醫學(xué)中心陳虎教授、首都醫科大學(xué)附屬佑安醫院吳昊教授等團隊合作，進(jìn)行了世界首次基因編輯治療艾滋病和白血病的臨床研究。
研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)將供體造血干/祖細胞（HSPCs）的CCR5基因進(jìn)行了插入敲除，并將其移植到HIV感染伴有急性淋巴母細胞性白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia）的患者體內，進(jìn)行了19個(gè)月的隨訪(fǎng)觀(guān)察。
研究結果顯示，患者在骨髓移植后淋巴細胞和T細胞亞群的數量出現明顯上升，CD4細胞數目在移植后6個(gè)月達到正常范圍，并在之后的隨訪(fǎng)階段一直維持正常水平。
急性淋巴母細胞性白血病僅僅在移植后4周就得到了完全緩解。且隨訪(fǎng)期間患者沒(méi)有出現與CCR5編輯相關(guān)的副反應。
但讓人遺憾地是，該研究中HSPCs的CCR5體外敲除效率仍然偏低，僅為17.8%。
并且當科研人員嘗試停止使用抗逆轉錄病 毒 藥物，以檢測骨髓移植能否抑制患者體內的病毒復制時(shí)，患者體內的HIV病毒量出現了劇烈上升，CD4細胞的數量和比例均降低，CCR5缺失的CD4細胞的比例出現小幅上升，這促使科研人員不得不重啟藥物治療程序。
研究者指出，雖然該研究成功的將CCR5敲除的造血干/祖細胞移植到HIV感染者體內，但較低的敲除效率仍然阻礙機體對HIV病毒的有效清除。因此，如何提高CCR5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要進(jìn)一步研究。
結語(yǔ)
其實(shí)，CCR5作為有效治療艾滋病的靶點(diǎn)大家并不陌生。去年年底鬧得沸沸揚揚的基因編輯嬰兒便也是基于這一靶點(diǎn)進(jìn)行的艾滋病防御性試驗，但因為在人體胚胎上進(jìn)行基因改造，引發(fā)了強烈的倫理爭議。此次治療性試驗是在成人體細胞中進(jìn)行的CCR5靶點(diǎn)改造，有效提高了基因編輯的有效性。
也正如鄧宏魁教師所說(shuō)的那樣：近幾年基因編輯技術(shù)不斷發(fā)展，相信很快就會(huì )有安全且更高效率的基因編輯技術(shù)體系被開(kāi)發(fā)出來(lái)?，F有方法的優(yōu)化也會(huì )多方面提高效率。未來(lái)，當基因編輯后的造血干細胞能夠產(chǎn)生足夠多的帶有突變的T細胞抵御HIV時(shí)，通過(guò)一次治療便可獲得持久性療效。
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