比爾·班農（Bill Bannon）是明尼蘇達州立法院的一名半退休法官。就在不久前，他剛剛打贏(yíng)了人生中最重要的一場(chǎng)戰役——這場(chǎng)戰役發(fā)生的地方并不是比爾熟悉的法庭上，而是在他的身體里。

       2年前，醫生的一紙診斷掀開(kāi)了戰役的序幕。比爾病了，而且病得很?chē)乐?。他患上的是急性髓系白血?。ˋML），在他的骨髓里，突變的細胞像野草一樣瘋長(cháng)，正常的血細胞被壓得抬不起頭。比爾嘗試了骨髓移植，接受了無(wú)數次化療，卻始終沒(méi)能打敗癌細胞。醫生告訴比爾，傳統的治療手段已經(jīng)無(wú)能為力了。想要活命，他只能到臨床試驗里碰碰運氣。

       這像極了所有AML患者生活的縮影。作為過(guò)去40年里研究進(jìn)展最為匱乏的惡性血液癌癥之一，患上這種疾病，就等于被提前宣判死刑。

       顯微鏡下的不治之癥

       “血液粘稠、色似紅酒、上有白膜”。1827年，人們對白血病有了最初的認識。隨后20年間，更多相似病例的上報，引起了人們對這種疾病的關(guān)注。1845年，被譽(yù)為“現代病理學(xué)之父”的魯道夫·魏爾肖（Rudolf Virchow）教授在顯微鏡下，第一次直觀(guān)地看見(jiàn)了患者血液的異常：正常人的血液中，有色的“紅血球”占據了絕大部分；但在白血病患者的血液里，充斥著(zhù)大量無(wú)色或白色的小球體，白血?。╨eukemia）也因此得名。

       很快，科學(xué)家們發(fā)現白血病不是一種簡(jiǎn)單的疾病，而是幾種不同疾病的總稱(chēng)。根據病情惡化的速度，科學(xué)家們造出了“急性白血病”和“慢性白血病”兩個(gè)詞。而根據出現突變的血細胞來(lái)源，白血病又被分為“髓系白血病”和“淋巴細胞白血病”。之后的幾十年里，科學(xué)家們又對白血病進(jìn)行了更為詳細的分類(lèi)和分型，但搞清類(lèi)別無(wú)助于白血病的治療。對于這類(lèi)頑疾，尤其是急性白血病，人們始終沒(méi)有找到一種理想的治療方案。白血病也在很長(cháng)一段時(shí)間內，被認為是無(wú)解的絕癥。

       現代化療的誕生

       白血病治療領(lǐng)域的一大突破，最初來(lái)自一場(chǎng)偶然的意外。在上世紀50年代，醫生們發(fā)現給缺乏營(yíng)養的病人補充葉酸，可以讓他們的造血功能得到恢復。

       這一下子就讓人想到了白血病。前面我們提到，在白血病患者的血液里，大量無(wú)色或白色的小球體“擠掉”了紅血球的位置，這看起來(lái)多么像是造血功能出現異常??！那么讓這些患者補充葉酸，是不是也能治療白血病呢?

       波士頓兒童醫院的西德尼·法伯（Sidney Farber）醫生決心測試這個(gè)想法。他招募了一批罹患急性白血病的兒童，并為他們注射了葉酸。隨之，不幸的意外發(fā)生了，在病因尚未探明的半個(gè)多世紀前，貿然用藥起到了截然相反的效果——葉酸不但沒(méi)有阻止白血病的發(fā)展，反而加速了白血病的惡化。

       痛定思痛，法伯醫生提出了一個(gè)新的設想：既然給患者補充葉酸，會(huì )促進(jìn)白血病的惡化。那么，反過(guò)來(lái)使用葉酸拮抗劑，來(lái)抑制葉酸的作用，是不是就可以治療白血病呢？這一次，幸運女神向他露出了微笑。使用一種叫做氨基喋呤（aminopterin）的藥物，法伯醫生成功緩解了白血病的病情，也首度讓人們看到了治療白血病的希望。

       用現在的角度看，氨基 喋 呤是一種化療藥物。因此，法伯醫生也被尊稱(chēng)為“現代化療之父”。他的發(fā)現，開(kāi)辟了白血病治療的新紀元。

       從“黃金療法”到骨髓移植

       盡管法伯醫生最初治療的是另一種白血病，這并不妨礙化療在A(yíng)ML的治療中開(kāi)花結果。其中，一種被稱(chēng)為“7+3”的療法脫穎而出，受到了大量醫生們的歡迎。具體來(lái)看，這種療法由兩類(lèi)化療藥物組成，一類(lèi)是阿糖胞苷（使用7天），另一類(lèi)常為柔紅霉素（使用3天），“7+3”療法也因此得名。

       在過(guò)去的40年里，這種化療方法被廣泛用于A(yíng)ML的治療。從效果上看，它能極大地降低患者在確診早期的死亡率。對于30歲以下的年輕患者，這一療法還能取得非常高的總體治愈率。在治療后，能夠存活10年以上的患者超過(guò)六成！因此，它也被稱(chēng)作是治療AML的“黃金療法”。

       但黃金療法也有它的局限。高強度的化療雖然能有效地殺傷癌細胞，卻也會(huì )給患者帶來(lái)極為嚴重的毒副作用。一項統計表明，如果患者年齡超過(guò)了75歲，那么在接受治療的30天內，患者的死亡率高達三分之一！因此，這種療法也難稱(chēng)完美。

       化療之外，另一些科學(xué)家則在其他領(lǐng)域尋找治療白血病的希望。20世紀60年代，首例人體腎移植大獲成功給科學(xué)家帶來(lái)了靈感?？茖W(xué)家不禁設想：既然器官可以移植，那么由骨髓產(chǎn)生的造血細胞呢？如果先用什么方法殺死作惡的癌細胞，再將正常造血細胞移植進(jìn)患者體內，不就能使他們的血液恢復正常，實(shí)現治愈疾病的目的了嗎！

       美國科學(xué)家唐納爾·托馬斯（Edward Donnall Thomas）教授是將這個(gè)想法付諸于實(shí)踐的第一人。不幸的是，他的嘗試一開(kāi)始就遭遇了挫折，在第一批進(jìn)行骨髓移植的6名患者中，只有2名順利完成了移植，并且他們都沒(méi)能活過(guò)100天。在之后的試驗中，骨髓移植也沒(méi)有如理論設想的那般順利發(fā)展。從1969年到1974年，接受移植的54位患者沒(méi)有一名能夠長(cháng)期存活……移植后的感染、排斥反應和凝血異常，都有可能危及患者生命。

       成功率持續沒(méi)有起色，讓當時(shí)的主流觀(guān)點(diǎn)把骨髓移植看作是白血病治療的一種無(wú)奈之舉，也讓患者和醫生聞之色變。但托馬斯教授并沒(méi)有因此放棄。盡管54例試驗全部以失敗告終，但其中6位患者的白血病癥狀曾短暫地完全消失，這讓他依舊保有一絲希望。

       隨著(zhù)臨床經(jīng)驗的積累，醫生們發(fā)現術(shù)后感染和排斥反應是導致試驗失敗的主要原因，為此他們不斷改善骨髓移植的操作程序，并提高手術(shù)的環(huán)境和條件。比如：把移植后的患者安置在無(wú)菌病房；輸注從馬身上得到的抗胸腺細胞球蛋白來(lái)抑制排異反應；將實(shí)驗室搬入當時(shí)設備先進(jìn)的癌癥研究中心。

       短短3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率終于從0提高到了13%，跨出了從無(wú)到有的第一步！此后骨髓移植對白血病的治療效果逐步提升。到上世紀70 年代末，超過(guò)一半接受骨髓移植的患者重獲健康。對治療方法有限的AML患者而言，骨髓移植更是成為了治療的“終極大招”。

       可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在實(shí)際操作上，醫生們往往會(huì )先用化療或放療來(lái)清除患者體內的癌細胞。但這些方法“敵我不分”，會(huì )對身體造成極大的負擔，不是每一名患者都可以承受。而對于癌細胞沒(méi)有被清除干凈的患者，骨髓移植也不能帶給他們幫助。另外，即使在治療條件成熟的今天，骨髓移植也是一種高風(fēng)險性的手術(shù)，存在一定手術(shù)失敗和術(shù)后復發(fā)風(fēng)險。

       對AML治療的探索又一次走進(jìn)了困局。

       如流星閃過(guò)的“魔法子 彈”

       很少有惡性疾病的治療方法多年保持不變，AML是其中的例外。在之后長(cháng)達數十年的時(shí)間里，化療和骨髓移植是AML患者為數不多的選擇，耐受性差、復發(fā)率高依然是懸在A(yíng)ML患者頭上的達克摩斯之劍。綜合來(lái)看，患者的5年生存率僅有27%，如果是60歲以上的老年患者，5年生存率更是不到10%，令人絕望。

       上世紀80年代之后，分子生物學(xué)的快速進(jìn)步，讓科學(xué)家們在微觀(guān)世界的探索中取得了新發(fā)現。他們找到了一種特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病細胞上，健康造血細胞上卻沒(méi)有它的身影。如果以CD33蛋白為靶發(fā)射一顆子 彈，就不會(huì )發(fā)生放、化療下“敵我不分”的情況，而能實(shí)現對白血病細胞的精準打擊。

       沿著(zhù)這個(gè)思路科學(xué)家們不斷鉆研，得到了專(zhuān)殺AML細胞的“魔法子 彈”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白單克隆抗體和卡奇霉素兩部分組成的抗體偶聯(lián)藥物，前者可以與CD33蛋白結合，發(fā)揮定位的作用；后者是具有強**的細胞毒素，發(fā)揮子 彈的作用。

       早期的臨床試驗表明，相對其副作用，Mylotarg給患者帶來(lái)的療效更為顯著(zhù)?？偟膩?lái)看，30%患者體內的血細胞能夠恢復正常。更讓人驚喜的是，在5年生存率極低的60歲以上老年患者中，有超過(guò)四分之一可從Mylotarg的治療中獲益。

       2000年，在腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )的建議下，FDA加速批準Mylotarg上市，用于治療60歲以上，首次出現復發(fā)的AML患者。對于經(jīng)不住化療的患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是個(gè)令人欣喜的好消息！然而，在上市后進(jìn)行的更大規模臨床試驗中，“魔法子 彈”的“魔法”不再那么神奇。數據顯示，Mylotarg與化療聯(lián)用，并沒(méi)有取得比單獨化療更顯著(zhù)的療效。同時(shí)，它的副作用也出現了增加。劇情急轉直下，讓Mylotarg在獲批10年后黯然離開(kāi)市場(chǎng)。

       對癥下藥的幕后功臣

       幸運的是，科學(xué)家們從未停下對AML的探索。當業(yè)界陷入困頓的時(shí)候，基礎科學(xué)的進(jìn)步讓人們對疾病治療有了新的認知。2008年，科學(xué)家們對一位AML患者的基因進(jìn)行了測序，通過(guò)與正?；蚪M進(jìn)行比對，科學(xué)家們最終發(fā)現10個(gè)可能與AML形成和進(jìn)展有關(guān)的基因突變。值得一提的是，這也是人類(lèi)首次對癌癥基因組進(jìn)行完全DNA測序。這一開(kāi)創(chuàng )性工作，為科學(xué)家更好的找到癌癥基因，并對癥下藥提供了新思路。

       此后，隨著(zhù)全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，研究人員在更大量的樣本中，發(fā)現了與AML進(jìn)展有關(guān)，或影響AML預后的基因突變，針對其中關(guān)鍵突變的靶向藥物研發(fā)也進(jìn)入了快車(chē)道。2017年之后，停滯了40年的AML治療終于迎來(lái)了曙光。

       沖破黑暗的“第一道光”，是針對FLT3基因突變的靶向藥物Rydapt。在所有AML患者中，有25-30%的比例攜帶FLT3基因突變。作為一種激酶，當FLT3發(fā)生突變時(shí)，往往會(huì )加速白血病病情的發(fā)展，同時(shí)增加疾病復發(fā)的風(fēng)險。通過(guò)抑制FLT3，Rydapt能夠控制癌細胞的生長(cháng)，甚至誘導癌細胞死亡。

       臨床試驗證實(shí)了這一點(diǎn)?？茖W(xué)家們發(fā)現，同時(shí)使用Rydapt與化療，可以明顯延長(cháng)患者的生命，使他們的死亡風(fēng)險降低23%！基于這些結果，FDA批準Rydapt上市治療帶有FLT3基因突變的AML患者。這也體現了基因檢測對于藥物研發(fā)和疾病治療的重要性。

       快一點(diǎn)，再快一點(diǎn)

       沿襲精準治療理念，更多新藥在研發(fā)人員們的努力下加速誕生，來(lái)到了患者身邊。在Rydapt獲批的短短幾個(gè)月后，由新基（Celgene）與Agios公司合作研發(fā)的Idhifa也獲批上市，這款新藥針對的靶點(diǎn)是突變的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一種酶，在人體細胞能量代謝中起到了重要催化作用。IDH2基因突變會(huì )抑制正常的血細胞發(fā)育，導致過(guò)多不成熟的血細胞產(chǎn)生。在A(yíng)ML中大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。

       Idhifa是一種IDH2抑制劑，也是首個(gè)上市的致癌代謝物合成抑制劑，通過(guò)阻斷發(fā)生突變的IDH2蛋白，間接起到抑制腫瘤作用。臨床試驗表明，在疾病出現復發(fā)、且缺乏有效療法的AML患者中，有23%的比例在Idhifa的治療下，血細胞可以完全恢復正常。要知道在此之前，AML多次復發(fā)幾乎和死亡劃等號！

       基于臨床中的優(yōu)異表現，Idhifa曾被FDA授予突破性療法認定，并于2017年8月經(jīng)優(yōu)先審評批準上市。2018年，Idhifa還斬獲了有“醫藥界諾貝爾獎”之稱(chēng)的蓋倫獎，以表彰它為改善人類(lèi)健康做出的杰出貢獻。作為Agios的長(cháng)期合作伙伴，藥明康德也非常高興能夠協(xié)助加速I(mǎi)dhifa的上市，讓它造福更多患者。

       在Rydapt和Idhifa相繼上市之后，AML治療領(lǐng)域迎來(lái)了藥物大爆發(fā)。截止2018年底，AML新藥數量已經(jīng)達到8個(gè)，其中既包括多個(gè)獲突破性療法認定的靶向藥物，也有40年來(lái)化療領(lǐng)域的重大突破，給AML患者群體的生存狀態(tài)帶來(lái)了改善。

       結語(yǔ)

       讓我們回到故事的開(kāi)篇。在最初接受骨髓移植后，比爾的癥狀一度曾得到過(guò)有效控制。但不久后，容易復發(fā)的AML又卷土重來(lái)，將他逼到了死亡的懸崖邊。更可怕的是，比爾被確診帶有FLT3基因突變，這意味著(zhù)他的病情進(jìn)展會(huì )比其他AML患者更快。作為生命的最后一搏，在醫生的推薦下，比爾參加了一項針對FLT3突變的新藥臨床試驗。如果這款新藥不起效，他的生命將只剩下最后幾個(gè)月，最多也不超過(guò)一年。

       但比爾是幸運的。復查結果發(fā)現，這款還在研究之中的新藥分子成功殺死了癌細胞。移植入他體內的健康細胞，也成功地從AML的復發(fā)中存活了下來(lái)。如今，比爾的體內只能檢測到很少的FLT3基因突變。來(lái)自捐贈人的細胞，正在他體內源源不斷地生成新的后代，讓比爾得到了治愈。

       化療、骨髓移植、靶向藥物……比爾的故事本身就是半個(gè)多世紀來(lái)人類(lèi)智慧的結晶。在見(jiàn)證科學(xué)奇跡的同時(shí)，我們也對未來(lái)充滿(mǎn)期望——目前能夠得到有效治療的患者，比例還不是非常高。面對未來(lái)，依然存在大量未竟醫療需求亟待滿(mǎn)足。為此，我們也期待攜手同仁，繼續不懈探索，將更多創(chuàng )新療法帶給全球病患。