在 2019 年第 20 屆世界肺癌大會(huì )（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗非小細胞肺癌的最新臨床數據；同時(shí)，會(huì )議也公布了阿帕替尼的最新進(jìn)展。

      卡瑞利珠單抗進(jìn)擊肺癌一線(xiàn)

      此次大會(huì )上，恒瑞就卡瑞利珠單抗肺癌領(lǐng)域的 2 項研究做了口頭報道，分別是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)療法和以基礎鉑類(lèi)化療治療期間或之后進(jìn)展的 NSCLC 。

      非鱗非小細胞肺癌一線(xiàn)療法

      基于鉑類(lèi)的基礎化療仍然是國內晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者在沒(méi)有致癌驅動(dòng)因素的一線(xiàn)治療中的重要選擇。作為一種有效的抗 PD-1 單克隆抗體，卡瑞利珠（ Camrelizumab，SHR-1210）在多種惡性腫瘤中顯示出了有希望的治療活性。

      在此次大會(huì )上，恒瑞也披露了卡瑞利珠在陰性致癌驅動(dòng)因子的中國晚期/轉移性非鱗狀 NSCLC 患者中，聯(lián)用卡鉑/培美曲塞作為一線(xiàn)治療的療效和安全性的中期分析結果。

      該項結果是基于一項開(kāi)放、隨機、多中心 3 期研究（SHR-1210-303），EGFR 或 ALK 陰性的晚期/轉移性、非鱗狀 NSCLC 患者按性別和吸煙史進(jìn)行分級（≥400/年 vs <400 /年）并隨機分配（1:1）接受 4 至 6 個(gè)周期的卡鉑（AUC=5）±培美曲塞（500 mg / m2），±camrelizumab（200 mg）；接著(zhù)培美曲塞±camrelizumab 作為維持治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的**。每 3 周進(jìn)行一次治療，對于確認疾病進(jìn)展的化療組患者，允許使用 camrelizumab 單藥進(jìn)行交叉治療。

      根據 RECIST v1.1，主要終點(diǎn) PFS 是由單盲獨立中心評價(jià)。次要終點(diǎn)包括 ORR、DCR、DoR 和 OS（NCT03134872）。

      根據 2017 年 5 月 12 日至 2018 年 6 月 6 日，隨機分配的 419 例患者，其中 205 例接受 camrelizumab 加化療，207 例接受化療。

      中位隨訪(fǎng) 11.9 個(gè)月后，camrelizumab 加化療組的中位 PFS 為 11.3 個(gè)月（95％CI 9.5-NR），化療組為 8.3 個(gè)月（95％CI 為 6.0-9.7）（HR 0.61 [95％CI] 0.46-0.80]，p=0.0002）。

      在次要終點(diǎn)方面，包括 ORR、DCR、DoR 和 OS，在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的隊列中相應數據也均優(yōu)于化療（下表）?？ㄈ鹄閱慰辜踊熃M 66.8％ 的患者發(fā)生 3/4 級不良事件，化療組患者發(fā)生率為 51.2％。在卡瑞利珠加化療組中有 5 例與治療相關(guān)的死亡，在化療組中有 4 例死亡。

      從卡瑞利株的這項研究結果中可以看出，在EGFR/ALK陰性晚期/轉移性非鱗狀NSCLC患者中，一線(xiàn)接受camrelizumab加化療在PFS、ORR和OS以及可接受的安全性方面均達到顯著(zhù)的臨床益處，該組合療法有望成為該人群的新型一線(xiàn)療法。

      晚期/轉移性非小細胞肺癌 II 期臨床數據

      卡瑞利珠（ Camrelizumab，SHR-1210）在 NSCLC 的 I 期臨床研究中已經(jīng)顯示出有希望治療潛力。在此次披露的試驗中，招募國內接受治療后的晚期和轉移性 NSCLC 患者，根據不同 PD-L1 的表達，開(kāi)展了分隊列進(jìn)行的 camrelizumab 單藥治療 II 期傘式研究。

      具體來(lái)說(shuō)，主要的研究對象是以基礎鉑類(lèi)化療治療期間或之后進(jìn)展的 NSCLC 患者，并根據病人 PD-L1 的表達劃分到 4 個(gè)研究隊列中?；颊咴试S攜帶 EGFR 和 ALK 基因改變，但前提是至少接受過(guò)一種獲批的酪氨酸激酶抑制劑治療并且腫瘤 PD-L1 的表達量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治療（200 mg,IV Q2W）, 直至疾病進(jìn)展。

      評價(jià)治療結果的首要標準是客觀(guān)反應率（ORR），其他還包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。

      截至 2018 年 8 月 1 日，259 例患者接受了篩查，并且 229 例達到了病理學(xué)評估標準。PD-L1 表達率<1％ 的患者為 47.6％（109/229），PD-L1 表達率≥1-<25％ 的患者為 27.1％（62/229），PD-L1 表達率≥25-<50％ 的患者為 8.7％（20/229）以及 16.6％（38/229）的患者 PD-L1≥50％。共招募入組患者 146名，入組患者中 89.0％ 的患有 IV 期 NSCLC，54.8％ 患者具有非鱗狀腫瘤組織學(xué)。

      結果顯示：ITT（意向性分析）人群的 ORR 為 18.5％（95％CI:12.6％-25.8％）。亞組分析顯示 PD-L1 表達增加與更好的反應率相關(guān)（下表 ）。攜帶 EGFR 突變的患者未觀(guān)察到反應應答，應答者有持久的反應（中位數:15.1 個(gè)月; 95％CI：5.5-未達到），中位 PFS 為 3.2 個(gè)月（95％CI：2.0-3.4），中位 OS 為 19.4 個(gè)月（95％CI：11.6-未達到）。

      治療相關(guān)不良事件（AEs）發(fā)生在 87.7％ 的患者（所有級別），大于 3 級 AE 為 20.5％，15.8％ 的人有相關(guān)的 SAE。21.2％ 的 AE 導致劑量中斷，7.5％ 導致停止治療。

      從該研究的結果可以看出，在國內經(jīng)治療后的晚期/轉移性 NSCLC 患者中，與二線(xiàn)化療的歷史數據相比，卡瑞利珠顯示出改善的 ORR、PFS 和 OS。PD-L1 <1％ 患者的療效與二線(xiàn)單藥化療相似，而 PD-L1 表達較高的患者（PD-L1≥25％）在接受卡瑞利珠治療后，ORR、PFS 和 OS 中獲益更多，并且達到了與晚期 NSCLC 的一線(xiàn)雙聯(lián)化療相當的臨床獲益。

      阿帕替尼最新進(jìn)展

      在此次大會(huì )上，恒瑞方面沒(méi)有帶來(lái)阿帕替尼最新的數據研究，但國內多個(gè)機構披露了阿帕替尼在小細胞肺癌和酪氨酸激酶抗性方面的一些數據，作為恒瑞產(chǎn)品管線(xiàn)中的重要一員，阿帕替尼又能帶來(lái)那些驚喜呢。

      小細胞肺癌領(lǐng)域

      小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌病例總數的 10-15％。在廣泛期（ES）SCLC 中，5 年生存率低于 5％，盡管對一線(xiàn)化療的反應很高，但造成生存率較低的主要原因是疾病的快速復發(fā)和對二線(xiàn)化療的抗性。

      在大會(huì )上，來(lái)自江南大學(xué)附屬醫院（報告編號：OA03.01）等多家結構的人員對阿帕替尼在 ES-SCLC 患者的二線(xiàn)和后期治療的安全性和有效性進(jìn)行了評估。

      該研究自 2017 年 7 月 28 日至 2019 年 3 月 24 日，共納入 52 例一線(xiàn)及以上化療失敗的患者，每天接受阿帕替尼 500 mg。在治療 4 周（1 個(gè)周期）后評估功效，此后每 2 個(gè)周期評估一次。

      主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)是總生存期（OS），總體反應率（ORR）和疾病控制率（DCR），并記錄相關(guān)不良事件。

      在 52 名登記患者中，36 名患者可用于療效分析。在這一群體中年齡大于等于 60 歲的占據 63.89%；總體男女比例為 83.33% vs 16.67%；一線(xiàn)療法 PFS 大于等于 6 月的為 17 名患者；接受阿帕替尼作為二線(xiàn)治療的患者為 18 例、三線(xiàn)治療的患者為 15 例、四線(xiàn)患者為 3 例。

      最終研究結果顯示，這一群體的中位 PFS 為 6.18 個(gè)月（95％CI：3.26-7.99），中位 OS 尚未達到。接受阿帕替尼作為二線(xiàn)治療患者的 mPFS 為 6.48 個(gè)月；接受一線(xiàn)化療超過(guò) 6 個(gè)月的患者的 PFS 和 OS 比接受少于 6 個(gè)月的患者更長(cháng)。31 名患者可用于腫瘤反應評估，ORR 和 DCR 分別為 19.35％ 和 83.87％。

      在治療期間，檢測到 96 個(gè)不良事件，其中，3-4 級不良反應為高血壓（8.33％）、手足綜合征（5.56％）、低血壓（5.56％）和蛋白尿（2.78％），并且均可以通過(guò)減量和對癥治療進(jìn)行緩解。

      此外，吉林大學(xué)第一醫院也對阿帕替尼聯(lián)合化療用于 SCLC 二線(xiàn)及以上的有效性和安全性今行了前瞻性的單臂臨床 2 期研究（NCT03547804, 報告編號 P1.12-14）。

      患者采用每天口服 500 mg 阿帕替尼，若治療期間發(fā)生 3/4 級不良反應可減少至 25 mg。聯(lián)用的化療劑僅限于伊立替康或多西紫杉醇，主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、客觀(guān)反應率（ORR）和不良事件（AE）。

      結果顯示：在 2018 年 3 月至 2019 年 3 月入組的 20 名患者，15 名患者可用于評估反應。ORR 和 DCR 分別為 33.33％（5/15）和 93.33％（14/15）。預測的中位 PFS 時(shí)間為 5.8 個(gè)月（95％ 置信區間 [CI] 5.1-6.5 個(gè)月）（SPSS 20.0 軟件）。

      最常見(jiàn)的治療相關(guān) AE 是中性粒細胞減少癥（45.0％）、白細胞減少癥（35.0％）、肝功能異常（20％）、惡心與嘔吐（20％）和血小板減少癥（20.0％），沒(méi)有任何治療相關(guān)的死亡。值得注意的是，12 名患者因 3/4 級不良反應而接受低劑量阿帕替尼。

      以上兩個(gè)研究結果總體顯示，阿帕替尼或阿帕替尼聯(lián)用化療能夠對一線(xiàn)化療及以上治療失敗的 SCLC 患者產(chǎn)生一定的治療獲益，且不良反應耐受。

      EGFR-TKI 抗性 NSCLC

      來(lái)自shanxi腫瘤醫院 （編號：P1.14-42）和 Tangshan 人民醫院 （編號：P2.14-27）的人員對阿帕替尼聯(lián)合 EGFR-TKI 針對出現 EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者進(jìn)行了二線(xiàn)及以上治療的有效性和安全性進(jìn)行探索，限于篇幅原因不再對研究和結果進(jìn)行描述。

      兩個(gè)研究的總體結果均顯示，在 EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者中，繼續使用阿帕替尼聯(lián)用 EGFR-TKI 可以為抗性 NSCLC 患者提供進(jìn)一步的臨床獲益。

       總之，此次 WCLC 會(huì )議上，恒瑞管線(xiàn)中的兩個(gè)產(chǎn)品卡瑞利珠單抗和阿帕替尼為我們帶來(lái)了可圈可點(diǎn)的最新數據。作為國內研發(fā)第一梯隊的恒瑞，其管線(xiàn)產(chǎn)品的廣度和幅度均在不同程度的延伸和拓展，希望國內藥企和研發(fā)機構繼續放眼國際，尋找差距和差異，為國內患者開(kāi)發(fā)療效更優(yōu)、安全性更好、價(jià)格可負擔的優(yōu)質(zhì)好藥。