從選擇一個(gè)靶點(diǎn)，到形成潛在的新藥候選分子，這個(gè)過(guò)程需要多長(cháng)的時(shí)間？過(guò)去的回答可能是數月，乃至數年。但在今日，來(lái)自Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們在《自然》子刊Nature Biotechnology上給出了不同的答案。利用人工智能技術(shù)，他們將這一數字縮短到了短短21天！
這一技術(shù)有望為早期藥物發(fā)現帶來(lái)變革。眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。在高達近9成的失敗率面前，每一款上市新藥的背后，都是平均10多年的漫長(cháng)道路，以及20多億美元的高昂開(kāi)支。其中，光是早期藥物發(fā)現，就占去了將近一半的成本。
為了突破這一瓶頸，業(yè)內諸多創(chuàng )新者在近年來(lái)不斷嘗試各種技術(shù)，而人工智能就是他們的選擇之一：通過(guò)快速尋找到具有成藥潛力的分子，人工智能有望加速新藥發(fā)現的進(jìn)程，并減少所需的成本。但美好的愿景之下，我們也不得不承認，由人工智能進(jìn)行設計，且能夠在實(shí)驗中證實(shí)自身潛力的分子，還非常少見(jiàn)。
這正是本篇論文的一大亮點(diǎn)所在。在研究中，科學(xué)家們首先將DDR1設為目標靶點(diǎn)。這是一種在上皮細胞中表達的酪氨酸激酶，參與到了組織纖維化（fibrosis）的進(jìn)程之中。為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開(kāi)發(fā)了一種機器學(xué)習算法，用于設計新藥分子。
![▲本研究的算法示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_09/Mimg_1909031010394002.jpg)
▲本研究的算法示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
具體來(lái)看，這個(gè)算法的訓練用到了多個(gè)不同的數據庫。其中的一個(gè)數據庫里包含海量的分子結構，其他的數據庫則分別為已知的DDR1抑制劑及其3D結構、具有激酶抑制劑活性的常見(jiàn)分子（作為正對照）、無(wú)法靶向激酶結構的分子（作為負對照）、以及已被醫藥企業(yè)申請專(zhuān)利的分子。
在對數據庫進(jìn)行優(yōu)化之后，研究人員們使用了強化學(xué)習的方法，初步得到了大約3萬(wàn)個(gè)不同的結構。隨后，他們又根據反應基團與化學(xué)空間等指標，對所得到的結構做了進(jìn)一步的篩選。完成這些潛在新藥分子的篩選時(shí)，距離最初確認DDR1為目標靶點(diǎn)，僅僅過(guò)去了21天！
接下來(lái)，就是實(shí)際檢驗這些分子的成藥潛力了。從篩選結果中，研究人員們隨機挑選出了40個(gè)結構，其中39個(gè)具有新穎性。從中，科學(xué)家們根據合成的難易程度，挑選出了6個(gè)分子，用作后續的體外與體內實(shí)驗。
![▲對候選分子進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析和作用機理探索（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_09/Mimg_1909031010374385.jpg)
▲對候選分子進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析和作用機理探索（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
體外實(shí)驗結果表明，其中的2個(gè)化合物對于DDR1具有很高的抑制性。在細胞系中，這兩個(gè)化合物同樣展現了可喜的DDR1抑制能力，且能有效降低與纖維化進(jìn)程有關(guān)的標志物。最后，研究人員們選擇1號化合物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗。結果表明，無(wú)論是通過(guò)靜脈注射，還是通過(guò)口服，它的藥代動(dòng)力學(xué)特性均令人滿(mǎn)意。
值得一提的是，在人工智能技術(shù)與研發(fā)人員的協(xié)同下，在選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗證。此外，科學(xué)家們也決定公開(kāi)該算法的源代碼，供產(chǎn)業(yè)更多研發(fā)人員使用。
![▲選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗證（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_09/Mimg_1909031010618019.jpg)
▲選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗證（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在論文的最后，研究人員們也指出，在邁入臨床試驗之前，由人工智能設計出的分子還有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。但考慮到新藥研發(fā)周期之漫長(cháng)，能在早期新藥發(fā)現過(guò)程中縮短時(shí)間，已是一個(gè)喜人的進(jìn)步。我們也期待在人工智能的助力下，未來(lái)能夠更多新藥的研發(fā)得到加速，最終造福全球病患！
參考資料：
[1] Alex Zhavoronkov et al., (2019), Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nature Biotechnology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x
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