今日，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)靶向RNA的反義寡核苷酸（ASO）藥物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布，基于其在研藥物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在治療慢性乙肝（CHB）患者的2期臨床試驗中獲得的積極結果，葛蘭素史克（GSK）公司將選擇獲得這兩款在研療法的研發(fā)和推廣權益。近年來(lái)，靶向乙肝病毒基因表達的創(chuàng )新療法紛紛在臨床試驗中顯示出良好的療效，它們可能帶來(lái)“功能性治愈”乙肝的曙光么？
慢性乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見(jiàn)的嚴重肝 臟感染，且極具傳染性，在全世界范圍內有2億多名患者。這種病毒通過(guò)接觸感染者的血液和體液傳播，傳染性比艾滋病毒還高50到100倍。雖然很多慢性乙肝患者沒(méi)有明顯癥狀，但是他們仍然會(huì )生成高水平的病毒DNA和抗原。長(cháng)期持續的抗原表達會(huì )導致炎癥和細胞壞死，從而引發(fā)肝硬化和肝癌。
目前對慢性乙肝的標準療法為口服核苷酸/核苷類(lèi)似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復制會(huì )迅速再度升高，這意味著(zhù)患者需要一生都服用藥物。因此，開(kāi)發(fā)出能夠解決疾病根源的創(chuàng )新療法是患者和研究人員的共同期望和目標。
Ionis公司開(kāi)發(fā)的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反義寡核苷酸藥物使用了配體復合反義技術(shù)（LICA），這種技術(shù)通過(guò)在反義藥物上添加特定化學(xué)結構或者分子，增強了藥物向特定組織的遞送能力，高效特異地抑制HBV的復制與表達。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx這兩款藥物的設計在于降低跟乙肝病毒感染和復制相關(guān)的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg），該表面抗原在急性和慢性乙肝中均有表達。
根據協(xié)議，GSK將負責這兩種藥物隨后的所有研發(fā)、監管和推廣活動(dòng)。Ionis公司將獲得高達2.62億美元的里程碑付款和相應的銷(xiāo)售分成。
“我們的反義技術(shù)瞄準了乙肝的根本原因，有可能為慢性乙肝患者提供一種革新性的藥物，”Ionis首席運營(yíng)官Brett P. Monia先生說(shuō)：“我們相信GSK在傳染病領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)和推廣專(zhuān)長(cháng)可以為滿(mǎn)足這一高度未竟需求做出巨大貢獻。”
關(guān)于靶向乙肝病毒基因表達的創(chuàng )新治療模式
目前，有多家公司使用RNAi或者反義核苷酸療法，靶向HBV的基因表達過(guò)程。HBV難于治愈的主要原因之一，是病毒在進(jìn)入細胞后會(huì )形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）并且長(cháng)期存在?，F有療法不能有效地清除cccDNA。
RNAi或反義核苷酸療法能夠靶向cccDNA產(chǎn)生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復制的可能。近年來(lái)制造工藝的進(jìn)步，讓這些療法的合成和靶向遞送變得更為容易。而這些療法的優(yōu)勢在于，它們對HBV具有很高的特異性，而且能夠顯著(zhù)降低血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。這是目前聚合酶抑制劑無(wú)法達到的效果。
更為重要的是，研究表明這類(lèi)療法可能導致病毒cccDNA水平出現顯著(zhù)下降，這一意外結果可能是HBsAg水平降低，導致這些蛋白不能維持免疫抑制功能，促使免疫系統攻擊攜帶HBV cccDNA的細胞而帶來(lái)的間接效果。
去年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年國際肝 臟大會(huì )上發(fā)布的臨床試驗結果表明，該公司開(kāi)發(fā)的RNAi療法ARC-520，在臨床1/2期試驗中能夠顯著(zhù)降低患者的HBsAg水平，并且引發(fā)宿主持久的免疫應答。而維持患者對HBV的長(cháng)久免疫應答是“功能性治愈”HBV感染的關(guān)鍵。
目前，多項靶向HBV基因表達的創(chuàng )新療法已經(jīng)進(jìn)入2期臨床開(kāi)發(fā)階段，我們期待這類(lèi)創(chuàng )新治療模式，能夠讓人類(lèi)離“功能性治愈”乙肝越來(lái)越近。
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