基因編輯技術(shù)為治療各種遺傳疾病帶來(lái)了希望。然而，許多類(lèi)型的基因編輯工具都無(wú)法靶向DNA的關(guān)鍵區域，對于包含分裂或非分裂狀態(tài)的不同細胞類(lèi)型的組織開(kāi)發(fā)通用且有效的體內基因組編輯工具仍然是一個(gè)挑戰。
繼上周“CRISPR先驅”張鋒實(shí)驗室的博士后研究員Randall Platt教授帶來(lái)了CRISPR-Cas技術(shù)革命性突破——實(shí)現同時(shí)對細胞內基因的25個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行編輯，甚至理論上能進(jìn)一步增加到數百個(gè)基因。
現在，美國Salk研究所的研究人員又開(kāi)發(fā)了一種名為SATI的新工具，能夠針對多種突變和細胞類(lèi)型編輯小鼠基因組。這項新的基因組編輯技術(shù)，有望被廣泛應用于亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)和罕見(jiàn)的早衰綜合征(progeria)等基因突變疾病。相關(guān)研究結果于8月23日發(fā)表在《Cell Research》雜志上。
Salk研究所基因表達實(shí)驗室教授、論文資深作者Juan Carlos Izpisua Belmonte表示:“這項研究表明，SATI是一種強大的基因組編輯工具。這將有助于開(kāi)發(fā)有效的目標基因置換策略來(lái)替代許多不同類(lèi)型的突變，并為使用基因組編輯工具治療多種遺傳疾病打開(kāi)大門(mén)。”
通常來(lái)說(shuō)，利用細胞的正常DNA修復機制，基因編輯技術(shù)（尤其是CRISPR/cas9系統）在分裂細胞（如皮膚或腸道細胞）方面最為有效。Izpisua Belmonte實(shí)驗室之前曾證明，他們基于CRISPR/cas9的基因編輯技術(shù)，稱(chēng)為HITI（用于同源獨立的靶向整合），可以同時(shí)靶向分裂細胞和非分裂細胞。蛋白質(zhì)編碼區域的功能類(lèi)似于制作蛋白質(zhì)的“食譜”，而被稱(chēng)為非編碼區域的區域則像“廚師”一樣決定要做多少食物。這些非編碼區域構成了DNA的絕大部分（約98%），并調控包括關(guān)閉和打開(kāi)基因在內的許多細胞功能，因此可能成為未來(lái)基因治療的潛在目標。
論文的第一作者、Izpisua Belmonte實(shí)驗室的博士后研究員Mako Yamamoto說(shuō)道:“我們試圖創(chuàng )建一個(gè)多功能工具來(lái)靶向DNA這些非編碼區域，這些區域不會(huì )影響基因的功能，并能夠靶向多種突變和細胞類(lèi)型。作為概念驗證，我們重點(diǎn)研究了一種突變引起過(guò)早衰的小鼠模型，這種突變很難用現有的基因組編輯工具進(jìn)行修復。”
研究人員在患有早衰癥的活小鼠身上測試了SATI技術(shù)。早衰癥是由LMNA基因突變引起的?；加性缢グY的人類(lèi)和小鼠都表現出過(guò)早衰老、心功能障礙的跡象，而且由于一種叫做早衰素的蛋白質(zhì)的積累，壽命顯著(zhù)縮短。研究人員利用SATI，將LMNA基因的正?？截惒迦朐缢バ∈篌w內。研究人員能夠觀(guān)察到小鼠包括皮膚和脾 臟在內的幾種組織衰老特征的減弱，以及壽命的延長(cháng)（與未經(jīng)治療的早衰小鼠相比，壽命延長(cháng)了45%）。如果這是在人類(lèi)身上，壽命延長(cháng)將超過(guò)10年。
SATI其實(shí)是HITI的升級版。它的工作原理是在突變位點(diǎn)之前將問(wèn)題基因的正?？截惒迦隓NA的非編碼區域。然后，這個(gè)新基因通過(guò)幾種DNA修復途徑中的一種，與舊基因一起整合到基因組中，從而減輕了原始突變基因的有害影響，同時(shí)又不會(huì )因為完全替換它而帶來(lái)?yè)p害。
因此，SATI系統代表了第一個(gè)可以靶向多種組織類(lèi)型DNA非編碼區域的體內基因編輯技術(shù)。接下來(lái)，研究小組的目標是通過(guò)增加包含新DNA的細胞數量來(lái)提高SATI的效率。
“具體來(lái)說(shuō)，我們將研究DNA修復中涉及的細胞系統的細節，以進(jìn)一步改進(jìn)SATI技術(shù)以進(jìn)行更好的DNA校正，”該論文的共同第一作者、Izpisua Belmonte的博士后研究員實(shí)驗室Reyna Hernandez-Benitez說(shuō)道。
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