優(yōu)勢片段的雜交策略
是一種經(jīng)典的藥物設計方法，它是依據現有的結構特征，將具有不同生物活性的藥效團片段通過(guò)“強強聯(lián)合”組合得到的新化學(xué)實(shí)體的過(guò)程。優(yōu)勢片段的雜交策略可提高化合物的生物活性和藥代性質(zhì)，相比于傳統的藥物研發(fā)，這種基于結構方法的成功率更高，具有較為廣闊的應用前景。
1、LSD1抑制劑的研發(fā)
反式-2-苯基環(huán)丙胺(PCPA)對單胺氧化酶(MAOs)具有較強的抑制活性，可用于治療抑郁癥。另外，MAOs與賴(lài)氨酸特異性脫甲基化酶(LSD)的結構具有高度同源性，所以PCPA對LSD也有較強的抑制活性，主要是與LSD的催化位點(diǎn)進(jìn)行共價(jià)結合。研究者通過(guò)分析PCPA與LSD復合物和FAD與N-炔烴丙基賴(lài)氨酸肽段的晶體結構，設計合成了一系列LSD抑制劑，其中衍生物1和2對H3K4甲基化的抑制活性最強，且衍生物2具有顯著(zhù)的抗腫瘤細胞增殖活性。隨后，該研究者通過(guò)借鑒西班牙Oryzon Genomics公司的明顯分子3，通過(guò)優(yōu)勢片段雜交策略，得到的衍生物4對LSD的抑制活性和選擇性均顯著(zhù)提高，且對SH-SY5Y神經(jīng)母細胞和HeLa宮頸癌細胞的增殖也有較強的抑制活性。
2、Mcl-1抑制劑的研發(fā)
髓細胞白血病因子-1在多種腫瘤細胞中均有高表達，對腫瘤細胞的異常增殖具有促進(jìn)作用。有研究通過(guò)核磁共振技術(shù)發(fā)現，有2類(lèi)結構可與Mcl-1的不同位點(diǎn)結合，故通過(guò)優(yōu)勢片段的雜交策略得到了具有新骨架結構的活性分子5，親和力提高了近100倍，解離常數小于100nmol/L，為一類(lèi)高選擇性的Mcl-1抑制劑。
3、NMT抑制劑的研發(fā)
通過(guò)高通量篩選得到的衍生物6和7對N-肉豆蔻?；D移酶(NMT)具有較強的抑制活性，研究人員在此基礎上，根據衍生物的晶體結構，利用分子雜交策略得到的衍生物8，對NMT的抑制活性提高了40倍，且選擇性也得到了相應的提高。
4、抗HIV-1藥物的研發(fā)
研究者對比分析衍生物9和10與HIV-1非核苷類(lèi)逆轉錄酶的對接結果發(fā)現，氨基甲酸酯基是產(chǎn)生高效抗耐藥性的關(guān)鍵因素之一，另外衍生物9與HIV-1非核苷類(lèi)逆轉錄酶的X-射線(xiàn)晶體復合物顯示，3,5-二氯苯基與氨基酸殘基可通過(guò)氫鍵相互作用。故研究者將3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠雜環(huán)結構骨架中，同時(shí)避免引入手性中心，降低合成的難度，得到吲唑類(lèi)新型抗HIV藥物11。
隨后另有研究人員通過(guò)分子對接及優(yōu)勢片段雜交策略，發(fā)現了新型的吡啶酰胺及吡啶酮類(lèi)衍生物對HIV有較強的抑制活性。
基于優(yōu)勢片段雜交策略在藥物設計中具有思路清晰、研發(fā)時(shí)間短及成本低等優(yōu)勢，但是在實(shí)際操作時(shí)需要借助一部分外界的力量，如藥物與靶點(diǎn)的晶體結構及分子對接技術(shù)等，另外在進(jìn)行分子雜交過(guò)程中可能會(huì )導致目標化合物的分子量過(guò)大、理化性質(zhì)發(fā)生改變等缺點(diǎn)。
參考文獻
[1] Ueda R, Suzuki T, Mino K, et al.Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-SelectiveInhibitors [J]. Journal of the American ChemicalSociety, 2009, 131(48): 17536-17537.
[2] Pelz NF, Bian ZG, Zhao B, et al. Discovery of 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1)Inhibitors Using Fragment-Based Methods [J]. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(1): 15-30.
[3] Hutton JA.Goncalves V, BranniganJA,et al. Structure-based design of potent and selective LeishmaniaN-myristoyltransferase inhibitors [J]. Journal of medicinal chemistry, 2014,57(20): 8664-8670.
[4] Liu ZQ, Chen WM, Zhan P, etal. Design, synthesis and anti-HIV evaluation of novel diarylnicotinamidederivatives (DANAs) targeting the entrance channel of the NNRTI binding pocketthrough structure-guided molecular hybridization [J]. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2014, 87: 52-62.
[5] Chen WM, Zhan P, Rai D, et al. Discoveryof 2-pyridone derivatives as potent HIV-1 NNRTIs using molecular hybridizationbased on crystallographic overlays [J]. Bioorganic & MedicinalChemistry, 2014, 22: 1863–1872.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
