通過(guò)應用體外模擬人類(lèi)胚胎著(zhù)床培養體系，并與高精度單細胞多組學(xué)測序技術(shù)相結合，我國專(zhuān)家首次闡述了人類(lèi)胚胎著(zhù)床過(guò)程（受精后第5天～第14天）基因表達調控網(wǎng)絡(luò )和DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化規律，解析了圍著(zhù)床期胚胎發(fā)育的分子調控機制。這一最新研究成果由北京大學(xué)第三醫院?jiǎn)探苷n題組和湯富酬課題組合作取得。8月22日，相關(guān)研究論文在《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表。
人類(lèi)胚胎發(fā)育起始于精卵結合，受精卵通過(guò)多次卵裂，發(fā)育為由內細胞團和滋養層細胞組成的囊胚。人類(lèi)囊胚著(zhù)床一般發(fā)生在受精后的第5天～第7天，胚胎與子宮內膜黏附并逐漸侵入，才能繼續發(fā)育形成胎兒。自然妊娠情況下，20%以上的概率會(huì )發(fā)生停育或流產(chǎn)。輔助生殖技術(shù)的成功率為40%左右，即使經(jīng)過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，選擇染色體正常的胚胎進(jìn)行移植，仍然會(huì )有一半左右的胚胎著(zhù)床失敗或早期流產(chǎn)。發(fā)生上述問(wèn)題最重要的原因，就是早期胚胎的發(fā)育異常。而既往對著(zhù)床過(guò)程的研究通常使用小鼠等模式生物進(jìn)行。根據國際公認的“14天原則”，對人類(lèi)胚胎的研究允許到受精后14天。但由于技術(shù)的限制，很難獲得早期著(zhù)床后（受精7天～14天）的人類(lèi)胚胎，人類(lèi)圍著(zhù)床期胚胎發(fā)育的過(guò)程仍然是一個(gè)“黑匣子”。
該研究借助人類(lèi)胚胎體外長(cháng)時(shí)培養技術(shù)，模擬了人類(lèi)胚胎的著(zhù)床和早期著(zhù)床后發(fā)育過(guò)程，系統解析了這一關(guān)鍵階段調控胚胎細胞譜系分化的基因表達和表觀(guān)遺傳特征。
研究發(fā)現，人類(lèi)胚胎在囊胚后期逐漸具備體外自我重構與著(zhù)床的能力。圍著(zhù)床期胚胎包括3類(lèi)主要細胞譜系，即上胚層、原始內胚層和滋養外胚層，各個(gè)譜系均逐漸呈現出各自獨特的基因表達特征，如上胚層呈現出明確的多能性轉變，原始內胚層逐漸表達卵黃囊發(fā)育相關(guān)基因，而與著(zhù)床相關(guān)的滋養外胚層細胞則特化成為合體滋養層和細胞滋養層兩類(lèi)亞群，前者逐漸表達與妊娠建立相關(guān)基因（如CGB家族基因）。研究還發(fā)現了新的合體滋養層細胞標志基因，如TCL6和TBX3。新的譜系標記基因有助于早期胚胎中的譜系鑒定，推動(dòng)干/祖細胞衍生研究。
研究還發(fā)現，圍著(zhù)床期胚胎中X染色體失活與上調兩種機制并存，調控X染色體上基因表達劑量。雌性胚胎逐漸呈現出父源或母源X染色體隨機失活趨勢（XCI），但發(fā)育到12天的雌雄胚胎，X染色體劑量尚未達到平衡；另一方面，X染色體基因的表達量應與常染色體劑量平衡，需要通過(guò)上調雌性或雄性中的X染色體（XCU）來(lái)實(shí)現。在晚期胚胎單細胞中活躍的X染色體，需要上調至兩倍的表達劑量，達到和常染色體兩個(gè)拷貝同樣的表達劑量（X染色體/常染色體的表達劑量比從1∶2上調到2∶2）。著(zhù)床階段，雌性和雄性胚胎細胞中均已啟動(dòng)X(jué)染色體上調，但尚未達到上調兩倍的狀態(tài)。
此外，研究團隊利用自身研發(fā)的單細胞多組學(xué)測序技術(shù)，對3類(lèi)主要細胞譜系的DNA甲基化進(jìn)行了深度分析。結果顯示，3類(lèi)主要細胞譜系在著(zhù)床前，即囊胚發(fā)育階段，具有相似的DNA甲基化模式；著(zhù)床后，均發(fā)生了重新甲基化，迅速獲得了各自獨特的DNA甲基化特征。這一結果表明，胚胎在著(zhù)床過(guò)程中經(jīng)歷了表觀(guān)遺傳重編程，DNA甲基化參與了細胞命運的決定。
此項研究對于認識人類(lèi)早期胚胎發(fā)育及著(zhù)床機制，探索著(zhù)床失敗的原因具有重要價(jià)值，為臨床上早期流產(chǎn)、胎兒畸形等疑難病例的診治提供了新的理論依據。雖然，人類(lèi)體內和體外胚胎發(fā)育的具體差異有待進(jìn)一步研究，但本研究為優(yōu)化體外著(zhù)床體系，為多能干細胞的分化與胚胎發(fā)育相關(guān)研究提供了重要依據。
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