2018年，藥明康德合作伙伴Amicus Therapeutics的一款創(chuàng )新療法Galafold（migalastat）獲美國FDA批準上市，治療一種名為法布里?。‵abry Disease）的罕見(jiàn)病。這也是首個(gè)獲批用于法布里病成人患者的口服用藥。
值得一提的是，在法布里病這個(gè)相對小眾的疾病領(lǐng)域，卻有不少處于研發(fā)之中的創(chuàng )新療法。根據2018年的一項統計，至少有來(lái)自7家醫藥公司的7個(gè)在研產(chǎn)品位于臨床前至臨床3期階段。
為了為醫藥企業(yè)提供相關(guān)的臨床試驗設計，并支持對法布里病療法的審批，FDA日前發(fā)布了一項指南草案。在今天的這篇文章中，我們也將與各位讀者分享其中的關(guān)鍵信息。
法布里病與治療現狀
法布里病是由于溶酶體酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏引起的罕見(jiàn)遺傳性疾病。由于?；拾按既禾牵℅L-3）在血管、腎 臟、心臟、神經(jīng)和其它器官中積聚，最終導致慢性腎病、腎衰、心血管病和卒中。FDA于2003年批準賽諾菲健贊（Sanofi Genzyme）的Fabrazyme（法布瑞酶凍晶注射劑），作為酶替代療法治療法布里病。但在Galafold獲批之前的很長(cháng)一段時(shí)間，一直沒(méi)有方便患者服用的劑型獲批上市。
患者招募
FDA在法布里病指南草案中列出了臨床試驗關(guān)鍵考慮要點(diǎn)，包括入選受試者資格標準、試驗設計和療效終點(diǎn)。FDA指出，根據生化檢測與分子檢測結果確診為法布里病患者，才能參與臨床試驗。作為補充，指南草案也概述了患者確診方法。此外FDA表示，由于法布里病在不同性別中有不同的疾病進(jìn)程，為了測試藥物的效果，試驗應兼顧男性與女性。臨床試驗申辦方應考慮在試驗中盡可能早地招募經(jīng)確診的法布里病兒科患者。
臨床試驗設計
指南草案指出，鑒于法布里病屬于罕見(jiàn)疾病，臨床試驗申辦方可使用“單個(gè)充分與合理對照的試驗”，證明在臨床上能帶來(lái)有意義的治療效果。在有確定性證據的條件下，這些數據可以作為批準藥品的依據。FDA表示申辦方應使用帶有適用對照組的“平行組設計”。
指南草案也建議，如果臨床試驗申辦方正在開(kāi)發(fā)旨在減緩或阻止法布里病進(jìn)展的治療藥物，則應確保臨床試驗能夠維持足夠長(cháng)的時(shí)間，以便觀(guān)察疾病進(jìn)展。對于潛在的基因療法治療藥物，FDA表示將對長(cháng)期隨訪(fǎng)時(shí)間予以特別考慮。
臨床療效終點(diǎn)
FDA表示，對于臨床試驗療效終點(diǎn)的選擇，申辦方應綜合考慮未使用藥物治療情況下的疾病自然進(jìn)展史、受試藥物的作用機制與靶器官等因素。臨床試驗申辦方可以通過(guò)證明“具有臨床意義的神經(jīng)性癥狀改善，包括疼痛或胃腸道癥狀改善”，來(lái)證實(shí)療效。FDA希望，指南草案的發(fā)布將會(huì )促進(jìn)針對法布里病的藥物研發(fā)效率，加強臨床試驗的數據質(zhì)量。
大約80％的罕見(jiàn)病由單基因缺陷導致，約有一半的罕見(jiàn)病會(huì )影響兒童。很多罕見(jiàn)病屬于嚴重或危及生命的病癥，由于大多數罕見(jiàn)病沒(méi)有獲批的治療用藥，因此存在顯著(zhù)的未竟醫療需求。之前我們也在相關(guān)分析中指出，在研罕見(jiàn)病用藥已占據超過(guò)三分之一的研發(fā)管線(xiàn)，但由于罕見(jiàn)病患者更難找到，臨床試驗招募難度更大。不少罕見(jiàn)病存在多個(gè)變異或亞型，患者臨床表現和疾病進(jìn)展率可能出現多樣化，臨床過(guò)程不可預測。因此，安全、有效罕見(jiàn)病用藥開(kāi)發(fā)存在挑戰。我們期待由監管機構發(fā)布的針對具體罕見(jiàn)病用藥臨床研發(fā)的行業(yè)指南，能夠有助于提高藥物研發(fā)效率，為患者帶來(lái)更多新藥。
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