一、真實(shí)世界研究數量逐年上升

       截至2019年9月，據不完全統計，在ClinicalTrials上，以“Real world”相關(guān)關(guān)鍵詞登記在冊的研究達到 1700 多項，其中來(lái)自中國的研究登記超過(guò)180 項，涉及腫瘤、心血管、內分泌、肝病和不良藥物事件等多個(gè)領(lǐng)域。

       從趨勢上看，來(lái)自中國的研究登記逐年上升，其中在 2017 年登記量出現了一個(gè)峰值。這不僅得益于近年來(lái)國內外不斷更新完善的真實(shí)世界研究法規，為真實(shí)世界研究明確了更有序與寬松的政策環(huán)境，同時(shí)隨著(zhù)大數據、AI、物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與數據規范化認知的發(fā)展，為突破數據壁壘，打通構建統一的數據結構，標準化的數據質(zhì)量控制提供了可能。

       圖 2004—2019年我國研究登記的數量變化情況

       二、真實(shí)世界研究將迎來(lái)更大機遇

       1. 政策方面

       從美國和中國的政策上不難看出，真實(shí)世界研究相關(guān)的政策風(fēng)向明顯。2018年 8 月，吳階平醫學(xué)基金會(huì )和中國胸部腫瘤研究協(xié)作組(CTONG)發(fā)布了中國首個(gè)真實(shí)世界研究指南《2018年中國真實(shí)世界研究指南》。意味著(zhù)“如何將真實(shí)世界證據納入到我國藥物研發(fā)和監督?jīng)Q策中”開(kāi)始成為監督管理層未來(lái)重點(diǎn)推動(dòng)解決的問(wèn)題。

       2019年5月，中國藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮》（意見(jiàn)稿），提出了明確了真實(shí)世界數據應用場(chǎng)景，意味著(zhù)“如何將真實(shí)世界證據納入到我國藥物研發(fā)和監督?jīng)Q策中”開(kāi)始成為監督管理層未來(lái)重點(diǎn)推動(dòng)解決的問(wèn)題。

       表1 美國和中國相關(guān)政策發(fā)布情況

       2.技術(shù)端

       在真實(shí)世界研究中，如何將真實(shí)世界數據轉化為真實(shí)世界證據？這其中數據的相關(guān)性、可靠性、可溯源性及其關(guān)鍵[2]。我國醫療數量很大，加上就診醫院、地域的不同，易形成信息孤島，沒(méi)有完整體系。同時(shí)數據標準化程度不足，類(lèi)型多記錄不全。[3]如何構建打通數據壁壘，將更多維數據形成全面的數據鏈條，構建數據規范體系一直是急需探討與解決的重要課題。

       2019年 7月，中國真實(shí)世界數據與研究聯(lián)盟（ChinaREAL）在《中國循證醫學(xué)雜志》上刊登了通過(guò)嚴格的方法和流程制作的首批真實(shí)世界數據與研究技術(shù)規范，為構建真實(shí)世界數據體系提供參考依據。

       與此同時(shí)，醫療各行業(yè)協(xié)會(huì )也積極利用協(xié)會(huì )優(yōu)勢，嘗試通過(guò)項目打通數據壁壘，如由國家癌癥中心、北京腫瘤學(xué)會(huì )共同發(fā)起的中國首個(gè)I-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）真實(shí)世界研究項目，針對全國各省級腫瘤醫院共計30 家，全面收集不同經(jīng)濟情況、不同生活環(huán)境、不同診療觀(guān)念前提下患者的治療數據[6]。

       由中國中藥協(xié)會(huì )、成都中醫藥大學(xué)主辦的太極藿香正氣液百萬(wàn)例真實(shí)世界研究（北京）項目，針對藿香正氣液的臨床運用，將通過(guò)非隨機對照研究方式注冊登記研究100萬(wàn)例真實(shí)案例，將由全國各級醫院、社區衛生服務(wù)中心、鄉鎮衛生院、村衛生室、診所共同完成，基于注冊登記微信端平臺收集研究數據。

       三、真實(shí)世界研究最有價(jià)值案例剖析

       （一）前瞻性真實(shí)世界研究：貝伐珠單抗療效與安全性分析

       2018 年10月，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）新近批準貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療方案可用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NS-NSCLC）的一線(xiàn)治療。本次獲批得益于在中國開(kāi)展的3 項針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）真實(shí)世界研究[7-8]，研究報道顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療療效和安全性良好。

       1.具體研究案例

       （1）山東省腫瘤醫院的一項入組 1352 例患者（2012年1月—2014年10月）的真實(shí)世界研究顯示：接受貝伐珠單抗+化療一線(xiàn)NSCLC治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為11.5 和 17.0 個(gè)月，而單純接受化療的患者，mPFS和 mOS 分別為 7.0 和 14 個(gè)月（P<0.01）。

       （2）江蘇省腫瘤醫院真實(shí)世界研究證明：貝伐珠單抗+培美曲塞/鉑類(lèi)藥物對中國進(jìn)展期非鱗非小細胞肺癌患者療效顯著(zhù)，且不良反應可接受：與培美曲塞-鉑類(lèi)雙聯(lián)化療（Pem-Pt）方案比較，貝伐珠單抗聯(lián)合 Pem-Pt（B+Pem-Pt）方案治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期更長(cháng)（11.0 vs 6.6 個(gè)月；P< 0.0001），且 ORR 值更高（63.5% vs 20.8%）。

       （3）中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的真實(shí)世界研究：將 149 例符合篩選標準的患者分為 B+治療組（含貝伐珠單抗的一線(xiàn)NSCLC治療方案）62 例，不含-B 治療組（不含貝伐珠單抗治療方案）87 例?？傮w人群中，B+治療組的中位PFS 顯著(zhù)長(cháng)于不含-B 治療組（9.7 vs 7.0 個(gè)月；P< 0.05）。研究證實(shí)多種細胞**藥物（包括紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱和長(cháng)春瑞濱）其中一種聯(lián)合鉑類(lèi)+貝伐珠單抗作為一線(xiàn)及維持治療均可取得更佳療效，仍具有良好可耐受性。

       2.案例分析

       全方位多角度的證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。這為藥物擴展新適應癥的審評審批道路上，真實(shí)世界研究該如何進(jìn)行，真實(shí)世界證據該如何使用提供了參考。

       （1）數據納入：盡可能涵蓋真實(shí)世界更多樣化的患者，貼近真實(shí)場(chǎng)景。這3項研究分別采集了三個(gè)不同醫院不同時(shí)間不同規模的患者數據。

       （2）試驗設計：對患者基線(xiàn)特診進(jìn)行了隊列區隔，并分別對不同隊列進(jìn)行結果驗證對于基于患者的臨床基線(xiàn)特征，在多種不同分類(lèi)標準的患者亞組中進(jìn)行不同治療方案的療效分析。

       （二） 回顧性真實(shí)世界研究

       2019年4月4日，美國FDA批準了其IBRANCE? (palbociclib， PAL )新適應癥的補充申請，聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或者氟維司群用于治療男性HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌。

       此次FDA批準主要基于美國電子健康記錄數據，以及IQVIA保險數據庫、腫瘤大數據公司Flatiron的乳腺癌數據庫和輝瑞全球安全性數據庫收錄的Ibrance上市后在真實(shí)世界的男性患者用藥數據，而非臨床試驗或臨床表現評價(jià)。

       1.具體研究案例

       由于男性乳腺癌（male breast cancer，mBC）比較罕見(jiàn)，因此針對該人群進(jìn)行的隨機臨床研究的入組難度極大。該研究采取兩種平行方法：

       （1）對IQVIA Inc的藥房和醫療索賠數據進(jìn)行回顧性分析，觀(guān)察mBC患者在PAL+ ET（芳香酶抑制劑或氟維司群）的治療模式和持續時(shí)間

       （2）對Flatiron Health數據庫中電子健康記錄數據進(jìn)行回顧性分析，以了解PAL + ET聯(lián)合治療 和 ET單獨治療的真實(shí)臨床反應，并通過(guò)Kaplan-Meier法估計中位治療時(shí)間（mDOT）。

       2. 案例研究結果

       （1）在2015年2月—2017年4月IQVIA數據集中有12.9% （147/1139 ）mBC患者接受PAL + ET治療，將其定為所有治療線(xiàn)的PAL + ET組。與非PAL組（n = 214; 8.5 vs 4.3mo）比較，PAL+ET隊列（n=37）中第一線(xiàn)設置中的mDOT在數值上更長(cháng)。特別是，PAL +來(lái)曲唑（LET; n=26）的第一線(xiàn)設置中的mDOT比單獨使用LET（n = 63; 9.4 vs 3.0 mo）更長(cháng)[9]。

       （2）在2015年2月—2017年7月期間的Flatiron Health數據集結果顯示：PAL+ ET組在所有針對 mBC 患者治療線(xiàn)中的真實(shí)世界響應率為33.3％，其中包括 2個(gè)完整響應（CR）和 2個(gè)部分反應（PR）；單獨ET組人群（n=8）僅為12.5％（0個(gè)CR，1個(gè)PR）。

       3. 案例分析

       2018年美國新發(fā)mBC約 2500 例，真實(shí)世界研究納入人數超200 例，樣本占比新發(fā)病例超過(guò) 8%，相比傳統的隨機對照試驗，在時(shí)效上是真實(shí)患病人群的證據體現。罕見(jiàn)病由于納入目標患者困難極大，使用真實(shí)世界數據做研究將有更有獲批機會(huì )。

       相比國外，國內目前批準的真實(shí)世界研究仍基于PRCT 試驗下的研究結果，對于回顧性歷史資料或得的證據未有案例支撐可獲得NMPA 認可，因此中國真實(shí)世界研究將如何發(fā)現，回顧數據可否提升在中國的證據價(jià)值，值得我們期待。

       三、真實(shí)世界研究：大勢所趨下誰(shuí)將成為下一位獲批“先鋒”？

       根據ClinicalTrials 注冊登記的中國研究完成時(shí)間分布，預計2018 —2022 年將出現真實(shí)世界研究結論發(fā)布的井噴。

       圖 注冊登記的中國研究完成時(shí)間分布

       從2019年5 月國家藥監局發(fā)布的《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮》中關(guān)于界定的 RWE 數據要求、應用場(chǎng)景和試驗設計、突破性來(lái)看，本文將重點(diǎn)關(guān)注以下兩大研究的成果。

       （一）康萊特治療癌癥惡病質(zhì)的前瞻性多中心實(shí)際研究（10 萬(wàn)+人群數據）

       1. 研究?jì)热?/strong>