上個(gè)月，盛世泰科生物醫藥技術(shù)（蘇州）有限公司在宣布完成Pre-A輪融資消息時(shí)表示，自家的拳頭產(chǎn)品盛格列汀將有望成為同類(lèi)（Best-in-class）產(chǎn)品。

       盛格列汀是腸促胰島素類(lèi)DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年將全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國市場(chǎng)以來(lái)，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發(fā)中最熱門(mén)的靶點(diǎn)，多家TOP10大藥企在短短數年內研發(fā)出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級迭代西格列汀的列汀類(lèi)新藥。

       在國內，盡管已經(jīng)有5款進(jìn)口列汀類(lèi)藥物上市銷(xiāo)售，并納入醫保，DPP-4仍然是全國研發(fā)實(shí)力最強的藥企角力最熱鬧的戰場(chǎng)。據動(dòng)脈網(wǎng)不完全統計，包括恒瑞、信立泰、盛世泰科、海思科等在內的10余家藥企將12款國產(chǎn)列汀類(lèi)新藥推進(jìn)了臨床試驗，戰局不可謂不焦灼。

       但盛世泰科創(chuàng )始人余強博士強調，“有望成為Best in class”是他經(jīng)過(guò)反復斟酌后決定用在新聞稿中的表述。近日，動(dòng)脈網(wǎng)對余博士進(jìn)行了專(zhuān)訪(fǎng)，他向我們講述了自己的創(chuàng )業(yè)故事和對盛格列汀這份自信的由來(lái)。

       不想做新藥的化學(xué)家不是好老板

       與如今活躍在新藥圈的大多數企業(yè)家一樣，余強博士也具有海歸、高學(xué)歷、實(shí)戰經(jīng)驗豐富等標簽。不同的是，余博士回國的第一件事并非尋找創(chuàng )業(yè)方向，或者需求天使投資，而是為帶回來(lái)的盛格列汀藥物前體分子式申報發(fā)明專(zhuān)利。

       2009年，余強帶著(zhù)資金和團隊回到國內。2010年，他將新公司盛世泰科落地在蘇州工業(yè)園區生物納米科技園（BioBay）。彼時(shí)，年輕的BioBAY剛剛起步，團隊的專(zhuān)業(yè)和熱情打動(dòng)了余強，他用安全感來(lái)形容入駐BioBAY的第一個(gè)感受，“我們看了國內很多園區，感覺(jué)BioBAY會(huì )是一個(gè)可以實(shí)現我們想法的地方。”

       在BioBAY的9年，余博士有過(guò)沒(méi)錢(qián)投入新藥研發(fā)的至暗時(shí)刻，也有過(guò)將盛格列汀從一個(gè)分子量不到400的藥物前體分子推動(dòng)到完成194例超大樣本一期臨床試驗的新型降糖藥的喜悅。如今，盛世泰科已經(jīng)成為國內知名的小分子藥物研發(fā)商，構建起從1類(lèi)新藥研發(fā)、2類(lèi)閃釋制劑平臺到3類(lèi)首仿藥的開(kāi)發(fā)梯隊，囊括了針對癌癥、糖尿病、**類(lèi)疾病、罕見(jiàn)病等多種適應癥的產(chǎn)品線(xiàn)。

       余強本科畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，擁有美國堪薩斯大學(xué)化學(xué)博士學(xué)位，并在堪薩斯大學(xué)跟隨美國制藥協(xié)會(huì )（AAPS）主席Ronald Borchardt教授完成博士后階段研究，對藥物生物有效性評價(jià)形成了獨特認知。

       回國前，余博士在美國創(chuàng )立了一家新藥片段分子公司，為美國的大型藥企和生物科技公司提供藥物分子的前期研發(fā)服務(wù)。

       2006年底，西格列?。ㄍㄓ妹航葜Z維）獲得美國FDA批準上市銷(xiāo)售。對于尚無(wú)成熟根治方法的2型糖尿病，具有靶向性的西格列汀上市無(wú)疑是重磅事件。西格列汀成為上市后銷(xiāo)售額增長(cháng)最快的新藥之一，也是歷史上年銷(xiāo)售額突破10億美元最快的新藥，在美國占有超過(guò)15%的糖尿病用藥市場(chǎng)。此后，諾華、百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)、武田制藥等紛紛推出相同作用機理的DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。

       彼時(shí)，正在從事藥物前體研發(fā)的余強也開(kāi)始關(guān)注DPP-4（二肽基肽酶Ⅳ）抑制劑。當人體進(jìn)餐后，小腸會(huì )分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）等腸促胰素，促進(jìn)β細胞分泌胰島素，從而降低血糖。而血液中分泌的DPP-4會(huì )分解GLP-1和GIP，導致腸促胰素失效，這種情況在2型糖尿病患者中十分常見(jiàn)。DPP-4 抑制劑能夠抑制DPP-4發(fā)生作用，維持腸促胰素效應，防止2型糖尿病患者餐后血糖升高。

       余強研究后發(fā)現，在西格列汀左右兩個(gè)分子式組合結構中，對右側分子式進(jìn)行調整后，其DPP-4抑制作用會(huì )更加顯著(zhù)。隨后，他借助公司平臺設計出20余種經(jīng)調整的DPP-4抑制劑前體化合物，并對外銷(xiāo)售。這些為美國一線(xiàn)科研人員提供DPP-4抑制劑研發(fā)“彈藥”的前體化合物上市后大賣(mài)，為余強帶來(lái)了不菲的收入。

       不過(guò)，賺錢(qián)并非他銷(xiāo)售這些前提化合物的目的。余強希望通過(guò)專(zhuān)業(yè)市場(chǎng)的反饋來(lái)確定最有潛力的DPP-4抑制劑前體化合物結構，兩個(gè)月后，他找到了當時(shí)條件下結構的DPP-4抑制劑前體化合物，也就是盛格列汀的前身。

       大概是每個(gè)化學(xué)家心中都住著(zhù)一位藥物學(xué)家。余強快速結束在美國的事業(yè)，將全部精力投入這款前提化合物的成藥性研究中。但從前體化合物到先導化合物，再到臨床前、臨床研究，需要大量成藥開(kāi)發(fā)工作，余強找來(lái)曾獨立完成數十個(gè)國家級新藥研發(fā)和申報工作的丁炬平先生聯(lián)合創(chuàng )業(yè)。丁先生也是北京大學(xué)化學(xué)學(xué)士，并擁有中國協(xié)和醫科大學(xué)藥化學(xué)碩士學(xué)位，他的加入讓盛格列汀的臨床前研究進(jìn)入快車(chē)道。

       做的Me-Too新藥

       “It's very easy to be different but very difficult to be better（差異化很簡(jiǎn)單，優(yōu)化卻很難）。 ”成為Best in class，是余強博士對盛格列汀自始的要求。

       2016年，盛世泰科完成盛格列汀與西格列汀頭對頭比較的臨床前研究，比較內容包括藥效、安全性、半衰期、毒理性、病理性等，并獲得了顯著(zhù)優(yōu)于西格列汀的數據，并于2018年初啟動(dòng)I期臨床試驗。

       2019年7月，盛格列汀與西格列汀頭對頭對比I期臨床試驗完成。余強博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在I期臨床試驗中就選擇與西格列汀這樣的明星DPP-4抑制劑做頭對頭對比研究實(shí)際上是非常冒險的做法，一旦拿不到比西格列汀更具降糖有效性和安全性的試驗數據，就等于直接宣判盛格列汀退出新藥研發(fā)舞臺。

       但余博士對盛格列汀有足夠的信心，“我們的目標是做同類(lèi)，就只能把的藥物PK下去。”2016年，西格列汀的銷(xiāo)售額占據國內重點(diǎn)醫院DPP-4抑制劑銷(xiāo)售額的半壁江山，與西格列汀的頭對頭對比數據將具有相當的市場(chǎng)說(shuō)服力。在他的堅持下，盛格列汀I期臨床試驗就入組194名患者，完成了安全性、有效性、藥物相關(guān)性等比較研究項目。

       I期臨床試驗數據顯示，當盛格列汀攝入量達到50毫克時(shí)，就已經(jīng)能夠實(shí)現相當于攝入100毫克西格列汀的DPP-4抑制能力。盛格列汀采用一天1次的服藥頻率，服藥后1~2小時(shí)即可進(jìn)入峰值，并擁有相比西格列汀更長(cháng)的藥物半衰期，能夠更長(cháng)期維持穩態(tài)降糖。

       在安全性研究中，數據表明，盛格列汀攝入對患者身體的不良影響幾乎檢測不到，低于空白組和西格列汀組。糖尿病需要長(cháng)期服藥，安全性是醫生開(kāi)處方時(shí)進(jìn)行藥物選擇首先要考量的因素。此外，盡管盛格列汀半衰期長(cháng)，但在I期臨床試驗中沒(méi)有發(fā)現殘留藥物在體內蓄積的情況。

       而在盛格列汀與國內使用最廣泛非胰島素降糖藥****的藥物相關(guān)性驗證中，盛格列汀沒(méi)有出現與后者的藥物相互作用。

       余強博士指出，盡管?chē)鴥人幤箝_(kāi)展國產(chǎn)DPP-4抑制劑新藥研究時(shí)間不短，但鮮有突破性進(jìn)展，藥物安全性控制成為臨床研究推進(jìn)的瓶頸。“其中，皮疹是國產(chǎn)DPP-4抑制劑廣泛存在，并且一直得不到解決的一種副作用類(lèi)型。”然后，在盛格列汀完成的近200例I期臨床試驗患者中，沒(méi)有一位出現皮疹。正是漂亮的I期臨床試驗數據，讓盛世泰科得以著(zhù)手啟動(dòng)盛格列汀的后期臨床試驗。盛世泰科將成為國內同行中臨床進(jìn)展最快的DPP-4抑制劑新藥研發(fā)商。

       糖尿病是全球最普遍的流行疾病之一，而中國糖尿病患者數量全球第一。據統計，到2017年，我國糖尿病患病人數已經(jīng)高達1.14億，患病率從爆發(fā)期進(jìn)入平穩期的同時(shí)，積累了大量存量患者。但國內糖尿病藥物市場(chǎng)卻十分特殊，依從性用藥患者不及患病人群總數的1/4，而胰島素、雙胍類(lèi)藥物等副作用極高的藥物仍然是用藥市場(chǎng)的主流。有數據顯示，國內重點(diǎn)公里醫院糖尿病用藥處方中，包括DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑在內的新型降糖藥的使用率低于10%。

       隨著(zhù)DPP-4抑制劑等新型藥物持續進(jìn)入基本醫保和各項治療指南，其市場(chǎng)需求將逐漸被釋放出來(lái)。

       創(chuàng )仿結合的“自體造血”模式

       與生物學(xué)家、藥物學(xué)家創(chuàng )辦的新藥企業(yè)會(huì )聚焦特定治療領(lǐng)域做垂直研究不同，化學(xué)家余強博士的盛世泰科擁有更豐富的藥物研發(fā)管線(xiàn)。

       “生存，對于創(chuàng )新藥企業(yè)而言是最要緊的事情。”新藥研發(fā)需要海量資金投入，并且持續時(shí)間很長(cháng)。如果單純依賴(lài)外部融資，將很容易在現金流的巨大壓力下導致藥物研發(fā)擱淺。在余博士看來(lái)，放棄在研管線(xiàn)不僅對企業(yè)本身造成致命打擊，也是對投資人的不負責任。

       多年后回頭看，選擇技術(shù)壁壘較高的仿制藥研發(fā)和銷(xiāo)售不但為公司帶來(lái)現金流，幫助公司扛過(guò)2014年~2016年研發(fā)投入量的艱難時(shí)期，還起到了提高團隊研發(fā)能力的作用。盛世泰科的技術(shù)人員經(jīng)過(guò)仿制藥開(kāi)發(fā)力量后，具備了數量的藥物研發(fā)基礎能力，“與其用精尖的技術(shù)訓練團隊，不如依托相對成熟的藥物和技術(shù)。”目前，盛世泰科的多款罕見(jiàn)病首仿藥物已經(jīng)實(shí)現對外轉讓或進(jìn)入臨床試驗。

       余強博士指出，后續，公司還將加強抗腫瘤新藥的研發(fā)力度，形成與糖尿病藥物接近的研發(fā)實(shí)力。