眾所周知，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，我們的肌肉和關(guān)節會(huì )逐漸僵硬，使得日常運動(dòng)越來(lái)越困難。令人驚訝的是，最近有研究證明我們的大腦也會(huì )如此，與衰老相關(guān)的大腦硬化對大腦干細胞的功能具有重要影響。
8月14日，來(lái)自劍橋大學(xué)的研究人員通過(guò)一篇發(fā)表在 Nature 上的文章揭示了大腦硬化是如何導致大腦干細胞功能障礙的，并展示了一種使衰老的大腦干細胞變年輕的方法。
衰老導致組織再生能力下降，其主要原因是成體干細胞和祖細胞群的功能衰退，如少突膠質(zhì)細胞祖細胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）再生能力的退化。
OPC是一種中樞神經(jīng)系統多能干細胞，對維持正常的腦功能和髓鞘的再生至關(guān)重要。髓鞘的脫失會(huì )導致多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病。衰老對OPC的影響不僅會(huì )導致健康人的腦功能下降，還會(huì )促使多發(fā)性硬化等相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的惡化。
老年大鼠中樞神經(jīng)系統中的OPCs增殖和分化水平非常低。為了確定老年大鼠OPCs（aOPCs）的功能衰退是否可逆，研究人員將其移植到新生大鼠的前額葉皮質(zhì)中。他們發(fā)現aOPCs竟獲得了與移植的新生大鼠OPCs（nOPCs）對照組相當的增殖和分化能力。這意味著(zhù)aOPCs可以在新生大鼠的大腦中被激活。
那么這一有趣現象背后的原因是什么呢？考慮到干細胞微環(huán)境（指包含一系列化學(xué)和信號分子的外部環(huán)境）是OPCs老化進(jìn)程中的一個(gè)影響因素 ，研究人員接下來(lái)調查了組織微環(huán)境的變化是否會(huì )造成OPCs不同年齡狀態(tài)的差異。
他們分別在新生大鼠和老年大鼠的脫細胞腦細胞外基質(zhì)上接種了aOPCs，結果顯示，與后者相比，前者的aOPCs增殖率和分化能力增加了10倍，即年輕大鼠的脫細胞腦細胞外基質(zhì)使aOPCs恢復了再生能力。反之，當nOPCs被接種在老年大鼠的脫細胞腦細胞外基質(zhì)上時(shí)，其再生能力喪失了。
研究人員假設細胞外基質(zhì)的硬度可能在OPCs的功能喪失中起作用。他們首先通過(guò)原子力顯微鏡（AFM）證實(shí)，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)前額葉皮質(zhì)逐漸變硬。
接著(zhù)，他們開(kāi)發(fā)出不同硬度的聚丙烯酰胺水凝膠來(lái)模擬隨著(zhù)年齡增長(cháng)細胞外基質(zhì)的硬化，并觀(guān)察OPCs在這些材料上的變化。
“當年輕且功能正常的大鼠大腦干細胞生長(cháng)在堅硬的材料上時(shí)，它們會(huì )像衰老的細胞一樣功能失調，失去再生能力。然而，特別有趣的是，當衰老的大腦干細胞生長(cháng)在柔軟的材料上時(shí)，它們恢復了活力，開(kāi)始像年輕的細胞一樣工作” 共同領(lǐng)導這項研究的 Kevin Chalut 博士說(shuō)道。
這個(gè)振奮人心的結果促使研究人員進(jìn)一步調查這些細胞是如何知道自己處在什么樣的環(huán)境中的。最終，他們在細胞表面發(fā)現了一種名為PIEZO1的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白質(zhì)可以告訴細胞周?chē)h(huán)境是柔軟的還是僵硬的。
PIEZO1是一種機械敏感性陽(yáng)離子通道，可通過(guò)調節鈣離子的流入進(jìn)而調節細胞密度和干細胞活化。PIEZO1蛋白在OPCs（包括人類(lèi)的OPCs）上高度表達（下圖b、e），并且隨著(zhù)年齡的增長(cháng)大腦中PIEZO1蛋白表達增加（下圖a）。
“從老化的大腦干細胞表面移除PIEZO1可以欺騙細胞，即使它們生長(cháng)在堅硬的材料上也會(huì )誤認為自己處于柔軟的微環(huán)境中。”另一位共同領(lǐng)導該研究的Robin Franklin教授說(shuō)，“此外，我們還通過(guò)敲除老年大鼠大腦中OPCs里的Piezo1基因，使細胞恢復活力并重新行使正常的再生功能。”
至此，該研究揭示了OPCs微環(huán)境隨著(zhù)年齡的增長(cháng)逐漸變硬，從而導致OPCs功能衰退或喪失。抑制PIEZO1蛋白的表達可以促使老化的中樞神經(jīng)系統中的OPCs恢復再生能力。
這項研究對我們理解衰老過(guò)程，以及開(kāi)發(fā)與衰老相關(guān)的腦部疾病和髓鞘脫失導致的神經(jīng)退行性疾病的治療方法具有深遠意義。
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