“一個(gè)人被蒙上頭套，帶到不知道是哪兒的地方，隨著(zhù)“砰”的一聲門(mén)響，他被關(guān)進(jìn)了一間小黑屋里……” 這是不是像極了電影里綁架的犯罪畫(huà)面?
近日，來(lái)自康奈爾大學(xué)威爾學(xué)院的一個(gè)研究團隊也新發(fā)現了細胞里的這樣一種“綁架”事件。被綁架的顯然不能是一個(gè)人，而是信使RNA（messager RNA—mRNA）。研究人員發(fā)現阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病可能與一部分編碼細胞修復蛋白的mRNAs在應激狀態(tài)下 被“綁架”有關(guān)，相關(guān)研究結果已經(jīng)發(fā)表在近期的《Nature》上。
mRNA如何被綁架了？
在真核生物中, mRNAs扮演著(zhù)至關(guān)重要的遺傳信息傳遞的中間載體角色。正常情況下，它們應該被翻譯成蛋白質(zhì)，從而執行相應生物學(xué)功能。然而，mRNAs在某些條件下經(jīng)常會(huì )被一些化學(xué)集團修飾而攜帶上特殊標記，稱(chēng)為表觀(guān)修飾，就像人被蒙上頭套一樣。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine，m6A) 是mRNAs的“頭套”中最豐富的一類(lèi)，大約有25%的mRNAs含有至少一個(gè)m6A。由m6A產(chǎn)生的表觀(guān)修飾是由甲基轉移酶和去甲基酶調控并且是動(dòng)態(tài)可逆的，對許多細胞和生理過(guò)程都產(chǎn)生關(guān)鍵作用。 然而，m6A表觀(guān)修飾是如何具體影響這些過(guò)程的至今仍然成 “迷”？
在這項新研究中，康奈爾大學(xué)的團隊從分子和細胞學(xué)角度，通過(guò)體外和體內實(shí)驗研究了三種能夠與mRNAs上的m6A標記天然結合的蛋白質(zhì)—YTHDF1, YTHDF2 和YTHDF3。結果發(fā)現，這些蛋白質(zhì)有著(zhù)特殊的屬性：當mRNAs上存在多個(gè)m6A標記的時(shí)候，這些蛋白質(zhì)趨于”黏合”在一起，（又或稱(chēng)為螯合作用）。這種螯合作用接下來(lái)會(huì )促使細胞內一些液滴狀隔離區室的形成，將YTHDF蛋白與和它們結合在一起的mRNAs隔離在區室內。區室隔離使mRNAs像是被關(guān)進(jìn)了“小黑屋”一樣，其下游產(chǎn)物蛋白質(zhì)的合成也因此被阻止。研究人員認為，隨著(zhù)m6A表觀(guān)修飾的數量增多，這種區室隔離越嚴重。
區室隔離的真相
據了解，這些隔螯合作用和區室隔離的產(chǎn)生事實(shí)上是m6A表觀(guān)修飾所誘導的細胞內“相分離”現象（關(guān)于“相分離”， 詳見(jiàn)Cell子刊 | 諾獎得主團隊通過(guò)“相分離”理論解析基因轉錄調控“暗物質(zhì)”）。攜帶多個(gè)m6A標記的mRNAs充當了一個(gè)多化合價(jià)“骨架”的角色，使YTHDF蛋白能夠結合上來(lái)，構成RNA-蛋白螯合物。在結合的過(guò)程中“相分離”發(fā)生，RNA-蛋白螯合物隨即形成不同液滴狀隔離區室的分化，如細胞質(zhì)處理小體 (P-bodies)、應激顆粒(stress granules) 或神經(jīng)元RNA顆粒 (neuronal RNA granules)。研究人員掌握的進(jìn)一步實(shí)驗證據表明，當細胞處于應激（即不滿(mǎn)足正常生理條件的狀態(tài)下）或者損傷狀態(tài)下才導致這樣的隔離區室分化。
“我們的研究結果表明，m6A的一個(gè)主要功能是在細胞應激過(guò)程中誘導某些mRNAs被隔離，”該研究的作者之一、來(lái)自康奈爾大學(xué)醫學(xué)院的藥理學(xué)教授Samie Jaffrey博士說(shuō)，“許多這些攜帶m6A標記的mRNAs都編碼細胞修復蛋白。因此，看起來(lái)細胞修復在應激期間以這種方式被抑制；但過(guò)了應激期，抑制就會(huì )停止，細胞修復又會(huì )在適當時(shí)機重新開(kāi)始。”
應激顆粒與神經(jīng)退行性疾病
近年來(lái)，應激顆粒逐漸成為阿爾茨海默癥、帕金森癥、肌萎縮側索硬化癥和其他一些神經(jīng)退行性疾病的研究熱點(diǎn)。以往研究中已經(jīng)有證據表明，應激顆粒在這些疾病中是永久性或長(cháng)期性存在的，因而對細胞的正常代謝非常有害。該研究的資助人之一Jaffrey博士指出，編碼細胞修復蛋白的mRNAs被持久性抑制很可能部分上解釋這些疾病中細胞為什么會(huì )死亡。同時(shí)，應激顆粒中所包含的mRNAs以及它們的天然結合蛋白（如YTHDF蛋白）的濃度很有可能使其它固體蛋白沉淀（如阿爾茨海默癥中的tau和β淀粉樣蛋白）更為嚴重。
結語(yǔ)
本研究提示，m6A表觀(guān)修飾可以誘導細胞應激過(guò)程中的“相分離”，從而產(chǎn)生區室隔離并抑制與細胞修復相關(guān)蛋白的翻譯。同時(shí)，“相分離”過(guò)程中產(chǎn)生的應激顆?？赡芘c神經(jīng)退行性疾病中的固體蛋白沉淀形成相關(guān)。
參考資料：
[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets
[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA
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