一、PD-(L)1靶向藥概況
目前，國際上主流的PD-(L)1單抗有六種，包括BMS的O藥Nivolumab，MSD的K藥Pembrolizumab，Roche的T藥Atezolizumab，AZ的I藥Durvalumab，Merck/Pfizer的B藥Avelumab和Sanofi/Regeneron的L藥Cemiplimab。
其中，O藥及K藥作為較早在美國FDA獲批的兩款PD-1免疫抑制劑，已于2018年通過(guò)NMPA的審批并在國內上市。O藥目前獲批的適應癥為用于治療表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。K藥的適應癥則被有條件批準為經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。
隨著(zhù)各藥在中國臨床試驗的進(jìn)展，更多的適應癥將會(huì )獲批并用于癌癥患者的治療。而除國際Big Pharmas上市的PD-(L)1單抗外，國內Pharmas的PD-(L)1也相繼上市，其中包括恒瑞的卡瑞利珠、君實(shí)生物的特瑞普利、信達生物的信迪利等。
二、相關(guān)研究情況
目前，在肺癌領(lǐng)域，有關(guān)于Nivolumab及Pembrolizumab的研究遠多于同類(lèi)藥物，這也與O藥及K藥獲批較早（2014年）有關(guān)。
而作為第三個(gè)PD-1，首個(gè)PD-L1單抗，T藥研究數目明顯少于O藥和K藥。Cemiplimab作為全球第6款PD-(L)1單抗，由于上市時(shí)間較晚，相關(guān)研究也僅有3項。通過(guò)研究情況可以發(fā)現，國際Pharmas在藥物研發(fā)過(guò)程中的投入十分巨大，后期市場(chǎng)與前期的臨床研究密不可分。
圖1 六種不同藥物研究情況一覽
1. 適應癥分析
肺癌作為我國前10位惡性腫瘤的頭號殺手，5年的生存率僅高于胰 腺癌和肝癌。而其中又以非小細胞肺癌(NSCLC)為主，約占肺癌的80%。
目前主流研究藥物的針對適應癥均以NSCLC為主（約80%），與上文提到的目前肺癌中，約80%為非小細胞肺癌情況一致，見(jiàn)圖2。通過(guò)Cemiplimab僅有的三項研究均為NSCLC可知，在PD-(L)1新藥研發(fā)初期，肺癌領(lǐng)域適應癥多圍繞NSCLC開(kāi)展。
圖2 同種藥物針對適應癥分布百分比情況
2. 入組人群ECOG評分情況
ECOG作為通過(guò)患者的體力來(lái)評價(jià)健康狀態(tài)的指標，可從側面反映患者一般健康狀況和對治療的耐受能力。大部分研究要求入組患者人群的ECOG評分為 0-1分，僅小部分研究可擴至0-2分或未要求ECOG評分。
表1 體力狀況ECOG評分標準
部分研究可能由于針對老年患者或特殊患者，會(huì )使用較為不同的評分結果的患者進(jìn)行研究。由于納入人群的標準會(huì )對臨床結果產(chǎn)生較大的影響，所以在臨床研究的過(guò)程中，對于患者ECOG評分也是十分重要的關(guān)注點(diǎn)之一。
圖3 同種藥物入組人群ECOG評分百分比分布
3. 不同藥物研究的臨床階段分析
目前，各項研究以臨床1、2期研究為主，臨床3期相對較少。而ClinicalTrials上登記的4期研究?jì)H為個(gè)位數。該情況說(shuō)明各種藥物可能由于不同的適應癥或治療定位都在對劑量及有效性進(jìn)行探究，希望增加適應癥的類(lèi)型，從而擴大市場(chǎng)。
由于各類(lèi)藥的臨床階段都屬于早期臨床，所以目前主流產(chǎn)品在部分適應癥上依舊會(huì )有幾年的產(chǎn)品獨占期，在市場(chǎng)上的地位較為穩固。但隨著(zhù)國內藥企加入市場(chǎng)與各藥適應癥的增加，市場(chǎng)競爭日趨激烈。如何可以在“百花齊放”的腫瘤免疫治療領(lǐng)域脫穎而出，是目前各大藥企需要面對的挑戰之一。
圖4 同種藥物的各研究臨床階段所占百分比情況
4. 各項研究首次報告時(shí)間分析
PD-(L)1單抗首次報告時(shí)間集中于2015年之后，且在2015-2017年呈現逐年遞增的狀態(tài)。而2018年趨于穩定。
圖5 PD-(L)1類(lèi)藥物研究逐年變化情況
據2019年H1各公司業(yè)績(jì)報告，BMS的O藥銷(xiāo)售增長(cháng)約4.7億美元（15%），MSD的K藥銷(xiāo)售額達到49億美元，同比增長(cháng)56.6%，而Roche的T藥則增長(cháng)約4.7億瑞郎（141%）?？梢?jiàn)，銷(xiāo)售額的增長(cháng)與各藥企近年來(lái)大力投入研發(fā)有較大關(guān)系。
相對地，從研究數目也可以發(fā)現，O藥和K藥的獲批適應癥相對較多，而隨著(zhù)其他幾款藥物臨床研究的逐漸開(kāi)展，相應的適應癥也會(huì )逐漸擴大，將給市場(chǎng)帶來(lái)較大的沖擊。
圖6 2014—2019年不同藥物研究數量變化
三、小結
PD-(L)1類(lèi)藥物自2014年正式獲批上市以來(lái)，現在已經(jīng)呈現“百花齊放”的姿態(tài)，，在肺癌治療領(lǐng)域更是占據了重要的地位。K藥和O藥作為PD-(L)1類(lèi)最早上市的“先行者”，其開(kāi)展的臨床試驗對該類(lèi)藥物后續研究有著(zhù)十分重要的借鑒意義。而隨著(zhù)其他跨國藥企及國內藥企的加入，市場(chǎng)格局也將會(huì )越來(lái)越多元化。
如何在這種市場(chǎng)環(huán)境下，面對各種挑戰和應對風(fēng)險，將會(huì )是各家藥企將要面對的主要問(wèn)題。對于跨國藥企，如何達到價(jià)格和銷(xiāo)量的平衡也會(huì )是需要解決的問(wèn)題之一；而對于國內藥企，如何在已有如此多的PD-(L)1類(lèi)藥物的情況下，將產(chǎn)品推廣出去，亦是關(guān)鍵問(wèn)題之一。
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