7月24日，全球頂級醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM，IF=70.67）在線(xiàn)發(fā)表了羅沙司他治療長(cháng)期接受透析和未接受透析的腎性貧血患者的中國III期研究結果[1-2]。這是NEJM首次發(fā)表由中國大陸醫生同時(shí)作為第一作者和通訊作者的新藥III期臨床試驗，也是首次背靠背發(fā)表中國臨床研究論文。

       羅沙司他在2018/12/17被國家藥監局批準，用于治療正在接受透析的慢性腎病患者的貧血。由于CDE尚未公布羅沙司他的審評報告，此前無(wú)法全面了解羅沙司他對透析貧血患者的療效和安全性數據。借助此次NEJM發(fā)表的2篇論文，大家不僅可以全面了解羅沙司他治療透析腎性貧血患者的臨床數據，還能進(jìn)一步了解羅沙司他治療未接受透析腎性貧血患者的臨床數據。羅沙司他針對未透析腎性貧血患者這一新適應癥的上市申請（CXHS1800013/4）當前已經(jīng)處于“在審批”階段，預計很快獲批。今天我們主要圍繞NEJM的這兩篇論文，給大家分享一下這款全球first in class、中國先于歐美獲批的新藥臨床數據。

       羅沙司他中國III期研究結果為什么能連發(fā)2篇NEJM？

       NEJM位居全球四大綜合性醫學(xué)期刊之首，在臨床醫生心中擁有非常神圣的地位。能在NEJM上發(fā)表一篇論文可以說(shuō)是廣大醫生夢(mèng)寐以求的事情。與中國學(xué)者如今發(fā)表CNS論文已經(jīng)稀松平常不同，在NEJM這種頂級醫學(xué)期刊上發(fā)表論文還很困難，如果排除一些流行病學(xué)研究論文，由中國學(xué)者主導的新藥臨床研究論文在NEJM上發(fā)表就屈指可數了，連發(fā)2篇更是屬于歷史首次。所以，為何是羅沙司他？

       羅沙司他結構式

       首先，羅沙司他治療貧血擁有獨特的作用機制。羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PHI）抑制劑，可抑制低氧誘導因子（hypoxiainducible factor，HIF）的泛素化降解，維持體內的HIF水平。低氧誘導因子能夠對細胞中的氧含量變化產(chǎn)生反應，在低氧環(huán)境時(shí)通過(guò)誘導紅細胞生成來(lái)滿(mǎn)足機體對氧的需求。羅沙司他實(shí)際上是通過(guò)模擬機體自然的氧氣感應及響應系統來(lái)幫助制造紅細胞，調節鐵代謝，作用機制類(lèi)似機體對高海拔（含氧量低）環(huán)境的自然反應。而在腎性貧血的治療領(lǐng)域，目前除了現有藥物劑型或給藥方式的改變外，近30年來(lái)尚未有針對新靶點(diǎn)、新作用機制的抗貧血藥物出現。所以，對于這種first in class、全新作用機制、可能會(huì )改變臨床實(shí)踐、已經(jīng)推進(jìn)到NDA階段的新藥III期研究結果，應該不僅是NEJM會(huì )接受，也是四大醫學(xué)期刊應該都會(huì )喜歡的。

       其次，中國創(chuàng )新藥臨床研究的產(chǎn)業(yè)環(huán)境近幾年發(fā)生了巨大變化。一方面資本和人才大量涌入，加速行業(yè)從仿制藥時(shí)代向創(chuàng )新藥時(shí)代升級，帶動(dòng)了中國新藥研發(fā)實(shí)力的整體提升。另一方面，臨床數據自查、加入ICH、接收境外臨床數據、臨床試驗默許制等一系列政策改變了中國藥物臨床研究的面貌，促進(jìn)中國臨床研究水平與全球標準接軌，納入中國的國際多中心臨床試驗越來(lái)越多。海外機構對中國創(chuàng )新藥的關(guān)注度也越來(lái)越高，因此NEJM發(fā)表羅沙司他這樣一個(gè)率先在中國上市的first in class新藥的III期研究結果，無(wú)疑也是向更多的中國創(chuàng )新藥臨床研究發(fā)出了積極信號。

       不過(guò)歸根結底，羅沙司他III期研究登上NEJM，還是代表了這兩項III期研究的重要意義以及中國臨床研究水平和質(zhì)量得到了國際前沿權威的醫學(xué)界的認可。

       腎性貧血治療現狀

       貧血是人體外周血液中紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種的臨床癥狀。紅細胞中的血紅蛋白負責將肺泡從空氣中吸入的氧運送給身體各器官。如果發(fā)生貧血，就會(huì )表現出臉色蒼白、乏力、疲勞、頭暈目眩、暈厥、冷漠、易怒不安、注意力下降等癥狀。

       很多人會(huì )把貧血看做營(yíng)養不良引起的，或者將其視作血液系統疾病，但實(shí)際上貧血最多見(jiàn)于慢性腎?。–KD）患者，屬于CKD患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，因為腎 臟是合成分泌促紅細胞生成素（EPO）的主要器官，EPO對骨髓中紅系祖細胞的存活、增殖和分化至關(guān)重要，是紅細胞生成過(guò)程中重要的作用激素。有慢性腎病的人發(fā)生貧血的概率就很高。同時(shí)，貧血也會(huì )加速CKD患者的疾病進(jìn)展，導致尿毒癥、心血管事件和死亡風(fēng)險，因此及時(shí)糾正CKD患者的貧血癥狀是非常重要的，當血液中的血紅蛋白（Hb）水平低于10.0 g/dL時(shí)一般需要促紅細胞生成素等藥物干預治療。

       慢性腎病患者在我國成人人口中的發(fā)病率高達10.8%，大約1.2億患者，有些早期腎病患者并無(wú)臨床癥狀，可能只表現為高血壓或貧血。按照疾病分期的話(huà)，CKD可以分為1-5期，早期CKD患者中的貧血發(fā)生率大約20%，CKD患者腎功能受損（eGFR≤60ml/min/1.73m2）時(shí)貧血發(fā)生率可以達到40%-50%，如果是晚期需要透析的腎病患者，貧血發(fā)生率可以高達90%。

       貧血的治療方法有限，促紅細胞生成素（EPO）自從問(wèn)世之后，就取代輸血成為臨床主流方法，減少了輸血治療貧血帶來(lái)的其他疾病感染風(fēng)險。但是EPO長(cháng)期注射使用的安全性讓人擔憂(yōu)。另外常用的貧血治療手段就是補充鐵劑，但是注射鐵劑的氧化應激反應也讓大家擔心遠期安全性的問(wèn)題。長(cháng)期以來(lái)，腎病和貧血相關(guān)治療藥物的進(jìn)展并不大，臨床需求未得到滿(mǎn)足。

       從全球范圍來(lái)看，腎性貧血的發(fā)病率高，但是知曉率、治療率及達標率均較低，慢性腎 臟病患者的貧血也未得到充分治療。慢性腎病不是死亡率的疾病，關(guān)注度不如腫瘤、心血管、卒中等疾病高，但是由于腎病在老年人群中高發(fā)，尤其是晚期腎病患者需要長(cháng)期透析治療維持生命，花費成本較高，對國家、家庭都會(huì )造成較重的經(jīng)濟負擔。

       羅沙司他治療長(cháng)期透析貧血患者的臨床療效

       在透析依賴(lài)性腎性貧血患者中開(kāi)展的III期試驗（NCT02652806）采用隨機、開(kāi)放標簽、陽(yáng)性藥對照設計，共入組305例已經(jīng)接受透析，促紅細胞生成療法（阿法依泊?。?周以上的18~75歲終末期腎病患者，按照2:1分組，分別給予每周3次的羅沙司他（n=204）或阿法依泊?。╪=101），持續26周。主要終點(diǎn)是第23-27周平均血紅蛋白水平較基線(xiàn)的變化，安全性由分析不良事件和臨床實(shí)驗室數值的方式評估。該研究為非劣效研究，如果羅沙司他組與阿法依泊汀組之間數值差異的雙側95%置信區間的下限≥-1.0g/dL，則可以確定羅沙司他的非劣效性。

       羅沙司他組和阿法依泊汀組分別有162例患者和94例患者最終完成了26周試驗。第23-27周的分析結果顯示，羅沙司他組平均血紅蛋白水平較基線(xiàn)改變（0.7±1.1）g/dL，阿法依泊汀組較基線(xiàn)改變（0.5±1.0）g/dL，達到了預設的統計學(xué)非劣效性[治療差異：(0.2±1.2) g/dL；95% CI：?0.02~0.5]。也就是說(shuō)，與目前貧血的標準治療方案阿法依泊汀相比，羅沙司他對透析患者的治療效果沒(méi)有顯著(zhù)差別。另外，鐵調素是人體內鐵代謝的負調控因子，研究發(fā)現第27周時(shí)羅沙司他組的鐵調素水平也較阿法依泊汀組的降幅更大。

       透析患者中意向治療人群的血紅蛋白水平變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       第27周鐵調素水平較基線(xiàn)的變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       在第27周鐵相關(guān)生物標志物（Iron Biomarker）水平較基線(xiàn)變化方面，羅沙司他相比阿法依泊汀更顯著(zhù)地增高了受試者的轉鐵蛋白（Transferrin）水平和總體鐵離子結合能力（Total iron-bindingcapacity）。

       在臨床副作用方面，羅沙司他組和阿法依泊汀組患者在治療時(shí)發(fā)生至少1次不良事件的患者比例分別為77.9%和63%。最常見(jiàn)（發(fā)生率≥5%）的不良事件是上呼吸道感染（18.1% vs 11.0%）、高血壓（12.3% vs 16.0%）、高鉀血癥（7.4% vs 1.0%）、胸悶（6.4% vs 0%）、嘔吐（5.9% vs 2.0%）、虛弱（5.9% vs 2.0%）、丙氨酸轉氨酶升高（5.4% vs 4.0%）。

       羅沙司他組和阿法依泊汀組患者發(fā)生任何嚴重不良事件的患者比例分別為14.2%和10%。兩組患者最常見(jiàn)的嚴重不良事件都是血管通路并發(fā)癥（3.4% vs 5.0%）。盡管羅沙司他組有更多患者因不良事件終止治療，但作者們并未發(fā)現羅沙司他存在明顯特異的安全性危險。研究者認為，兩組在副作用上的差別也許跟開(kāi)放標簽的試驗設計有關(guān)，因為在該試驗進(jìn)行時(shí)，阿法依泊汀是中國標準的治療腎 臟病貧血藥物之一，研究者對其使用很熟悉，而可能對不熟悉的新藥心存疑慮。

       值得注意的是，阿法依泊汀在C反應蛋白濃度高的亞組（提示患者可能存在炎癥狀態(tài)）腎 臟病患者效果欠佳，但羅沙司他并未出現這種現象。主要研究者之一、復旦大學(xué)附屬華山醫院腎內科主任郝傳明教授指出：“這提示了在有炎癥狀態(tài)時(shí)，羅沙司他有較大優(yōu)勢。研究者推測這可能與羅沙司他能夠降低鐵調素以及調動(dòng)內源鐵有關(guān)。”

       羅沙司他治療非透析腎 臟病患者貧血的臨床療效

       在我國龐大的慢性腎病患者群體中，接受透析的晚期CKD患者大約是60萬(wàn)~100萬(wàn)，有更多的患者是未接受透析的早中期慢性腎病患者。如果按照20%~50%的貧血發(fā)病率估算，透析前腎性貧血患者的患者人數可能高達1000萬(wàn)，這也是羅沙司他更大的市場(chǎng)空間。

       羅沙司他在非透析腎性貧血患者中開(kāi)展的III期研究（NCT02652819）采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計，在中國29個(gè)城市入組了154例未接受透析的18-75歲慢性腎 臟?。–KD3-5期）患者，按照2:1隨機分組。試驗分為兩個(gè)階段。第1-8周為隨機雙盲階段，受試者接受每周3次羅沙司他或安慰劑，分別有87例和44例患者完成該階段治療。第9-26周為開(kāi)放標簽治療階段，所有完成8周治療的患者均繼續接受羅沙司他治療（98名患者完成該階段治療）。該研究的主要臨床終點(diǎn)是受試者第7~9周的平均血紅蛋白水平較基線(xiàn)的變化。

       結果顯示，羅沙司他組服藥8周后血紅蛋白水平較基線(xiàn)有顯著(zhù)提升，上升幅度為(1.9±1.2) g/dL，而安慰劑對照組血紅蛋白水平略有下降，降幅為0.4±0.8 g/dL，二者具有統計學(xué)的顯著(zhù)差異，研究達到了主要的臨床終點(diǎn)。另外，羅沙司他組鐵調素降幅為(56.14±63.40)ng/mL，安慰劑對照組下降了(15.10±48.06)ng/mL。羅沙司他組患者總膽固醇水平下降了40.6mg/dL，安慰劑對照組下降了7.7 mg/dL。

       非透析患者研究中意向治療人群的血紅蛋白水平變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1813599）

       第9周鐵調素水平較基線(xiàn)的變化

       （來(lái)源：NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa1813599）

       在第2階段18周（第9-26周）的開(kāi)放標簽治療期間，羅沙司他可讓所有受試者獲益。受試者的血紅蛋白水平與第1階段試驗期間基本保持一致，安慰劑組開(kāi)始使用羅沙司他后，血紅蛋白增幅為(2.0±1.5)g/dL。

       在鐵相關(guān)生物標志物（Iron Biomarker）變化方面，第9周，鐵利用率增加期間，羅沙司他組的轉鐵蛋白水平升高，總鐵結合力增加，轉鐵蛋白飽和度出現一過(guò)性下降，從20.6%降至15.6%，平均血紅蛋白水平增加1.9 g/dl。在開(kāi)放性治療期，第27周，轉鐵蛋白飽和度增加至22.1%，血紅蛋白水平維持不變。而血清鐵水平總體保持穩定。

       在不良事件方面，羅沙司他組和安慰劑組的整體副反應發(fā)生率較低，羅沙司他組的高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率高于安慰劑組（分別是16% vs 8% 和12% vs 2%），不過(guò)中心實(shí)驗室的測量結果并不支持上述發(fā)現。根據中心實(shí)驗室報告，兩組的平均血鉀水平與基線(xiàn)相比均未出現顯著(zhù)改變（羅沙司他組：基線(xiàn)時(shí)4.98±0.64 mmol/L，第9周4.96±0.68 mmol/L；安慰劑組分別為5.03±0.47 mmol/L和4.98±0.54 mmol/L）。研究者認為這些問(wèn)題有待正在進(jìn)行的更大規模的國際多中心研究確認。在透析前患者中，羅沙司他組嚴重不良事件的發(fā)生率較低，高鉀血癥報告了2例。

       兩篇論文的第一作者、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院腎內科主任醫師陳楠教授指出：“在中國接受透析治療的貧血患者中，口服羅沙司他相比注射阿法依泊汀在臨床獲益和副作用上無(wú)明顯差異。在未接受透析治療的慢性腎性貧血患者中，羅沙司他也可讓患者獲得顯著(zhù)的臨床療效，有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好。與療效同樣重要的是，羅沙司他是口服制劑，因此患者使用方便，依從性也會(huì )相應提高。”

       結語(yǔ)

       羅沙司他是全球研發(fā)、中國率先獲批上市的first in class新藥，治療貧血的作用機制獨特，療效不劣于現有標準療法且具有口服的便捷性，可能會(huì )改變腎性貧血患者的臨床治療實(shí)踐。

       腎性貧血不僅在中國患者群體龐大，在全球范圍內都是一個(gè)很重的疾病負擔。羅沙司他作為這個(gè)領(lǐng)域幾十年來(lái)唯一的新藥開(kāi)發(fā)成果，將在中國真實(shí)世界臨床中率先接受檢驗，中國的臨床醫生也可以將臨床用藥經(jīng)驗進(jìn)行總結，推動(dòng)全球腎性貧血治療的進(jìn)步。

       參考文獻

       [1] Chen N, Hao C, Liu BC, et al. RoxadustatTreatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med.2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713. [Epub ahead of print]

       [2] Chen N, Hao C, Peng X, et al. Roxadustatfor Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl JMed. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599. [Epub ahead of print]