“愛(ài)是想要觸碰又收回手。”美國作家塞林格（Salinger）的小說(shuō)《破碎故事之心》里，男孩在送不出的情書(shū)中對一見(jiàn)傾心的女孩這樣說(shuō)。
然而，除了單戀，還有一些原因阻止我們用觸碰傳達愛(ài)意。比如疾病。
哪怕是指尖輕撫，哪怕是來(lái)自父母的擁抱，對于他們來(lái)說(shuō)，感知到的是難以忍受的刺激。于是，他們會(huì )因為被觸碰而躲避、尖叫和失控。他們被稱(chēng)為來(lái)自星星的孩子，醫學(xué)上稱(chēng)為自閉癥譜系障礙（簡(jiǎn)稱(chēng)ASD）。
據估計，中國自閉癥患者已超過(guò)1000萬(wàn)，其中14歲以上兒童患者超過(guò)200萬(wàn)。
自閉癥譜系障礙，也叫孤獨癥，是一種復雜的發(fā)育障礙，過(guò)去的研究已經(jīng)找到很多相關(guān)的基因突變。ASD的主要臨床癥狀包括缺乏社交能力、缺乏溝通能力、行為重復刻板、興趣范圍狹窄。很多（但并非全部）患者對感官刺激有異常反應，比如特別害怕或迷戀某種聲音、圖形，或是從嬰幼兒時(shí)期就對肌膚碰觸有強烈反應。
難以忍受觸碰是自閉癥眾多令人困惑的癥狀之一，目前沒(méi)有治療的方法，背后的原因也仍是一個(gè)謎團。最近，哈佛醫學(xué)院的一支科學(xué)家團隊試圖解開(kāi)這個(gè)謎。他們發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上的一篇論文，不僅在分子層面發(fā)現了導致ASD觸覺(jué)反應過(guò)度的機制，并且指出了一種或許可行的治療方法。主要作者Lauren Orefice教授說(shuō)：“這種方法為治療自閉癥的特有癥狀提供了一種充滿(mǎn)希望的可能。”
觸覺(jué)的感知是依靠觸覺(jué)神經(jīng)元把皮膚上的信號通過(guò)脊髓傳到大腦。Orefice博士和她的同事過(guò)去發(fā)現，與自閉癥有關(guān)的兩個(gè)基因Mecp2或Gabrb3發(fā)生拷貝數變異時(shí)，小鼠神經(jīng)系統中負責感知輕觸的神經(jīng)元會(huì )過(guò)度活躍。
他們觀(guān)察到，突變小鼠的觸覺(jué)神經(jīng)元上，接收神經(jīng)遞質(zhì)GABA信號的受體變得非常少，而GABA是一種抑制神經(jīng)元活動(dòng)的化學(xué)信使。于是，哪怕是最輕柔的一縷風(fēng)拂過(guò)皮毛，那些小鼠也會(huì )反應過(guò)激。同時(shí)，它們很焦慮，不像對照組那樣喜歡和其他同伴互動(dòng)。
![▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對輕觸有過(guò)激反應，同時(shí)表現出社交困難和焦慮行為（圖片來(lái)源：參考資料[3]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_08/Mimg_1908191014451814.jpg)
▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對輕觸有過(guò)激反應，同時(shí)表現出社交困難和焦慮行為（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
在此次的新研究中，科學(xué)家們關(guān)注了另一個(gè)與自閉癥顯著(zhù)相關(guān)的基因變異，Shank3基因。在外周神經(jīng)缺乏Shank3的小鼠中，他們再次觀(guān)察到觸覺(jué)過(guò)度反應、焦慮和社交障礙等特征。但這一次是因為這些神經(jīng)元變得更容易興奮。
“盡管這是三個(gè)完全不同的基因，它們的功能、定位和表達譜都不一樣，但它們的突變都造成了從外周流向中樞的信號增強。”Orefice博士解釋。
研究人員進(jìn)一步檢查了小鼠的大腦，發(fā)現在不同基因突變的自閉癥小鼠模型中，調節和處理觸覺(jué)信號的神經(jīng)環(huán)路也都發(fā)生了明顯的變化。換句話(huà)說(shuō)，感官上的問(wèn)題并不“膚淺”，而是會(huì )帶來(lái)大腦發(fā)育的改變。
![▲外周感覺(jué)神經(jīng)元功能異常改變觸覺(jué)相關(guān)腦區的發(fā)育和動(dòng)物行為（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_08/Mimg_1908191014317393.jpg)
▲外周感覺(jué)神經(jīng)元功能異常改變觸覺(jué)相關(guān)腦區的發(fā)育和動(dòng)物行為（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
既然如此，設法減弱從感覺(jué)神經(jīng)元到大腦的信號，是否有可能改善動(dòng)物的觸覺(jué)反應過(guò)度，甚至緩解其他自閉癥癥狀呢？
順著(zhù)這一思路，研究團隊開(kāi)始尋找可以減少觸覺(jué)神經(jīng)元異?；顒?dòng)的藥物，比如提高GABA抑制信號的藥物。然而，目前可用的GABA調節藥物常會(huì )穿過(guò)血腦屏障，也就是影響中樞神經(jīng)，導致鎮靜，還可能影響認知。為了避免潛在的安全問(wèn)題，理想的藥物需要精確定位在外周神經(jīng)而不影響大腦。
一種從70年代起就用于科研實(shí)驗的化合物進(jìn)入了研究人員的視線(xiàn)。這種名為isoguvacine的化合物可以模仿GABA，同時(shí)它的結構特點(diǎn)決定了不會(huì )透過(guò)血腦屏障，正符合研究人員的要求！
在給6周大的ASD模型小鼠注射了一劑這種臨床前藥物后，果不其然，動(dòng)物對觸碰的敏感性變得正常。
![▲在六種不同分子機制的ASD模型小鼠中，isoguvacine都起到了緩解觸碰過(guò)度反應的效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_08/Mimg_1908191014414496.jpg)
▲在六種不同分子機制的ASD模型小鼠中，isoguvacine都起到了緩解觸碰過(guò)度反應的效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
而在小鼠出生后連續低劑量施加這種化合物，效果更是令人驚喜！伴隨觸碰反應的緩解，一些ASD小鼠的焦慮癥狀減輕了，身體質(zhì)量提高，社交困難的癥狀也有所改善。
看到isoguvacine在多種ASD模型小鼠中取得的積極結果，研究負責人、哈佛醫學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家David Ginty教授說(shuō)：“我們相信，我們的發(fā)現為開(kāi)發(fā)一類(lèi)新藥奠定了基礎，不僅可以治療感覺(jué)過(guò)度反應，還可以治療自閉癥譜系障礙中出現的其他一些核心行為。”
研究人員希望進(jìn)一步確認這類(lèi)特異性作用于外周神經(jīng)的化合物在人體中也可以安全和有效，以求有朝一日用于人類(lèi)病患。我們期待接下來(lái)的研究取得順利的結果，讓來(lái)自星星的孩子們不再孤獨。
參考資料：
[1] Lauren Orefice et al., (2019) Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.024
[2] Lauren Orefice et al., (2016) Peripheral Mechanosensory Neuron Dysfunction Underlies Tactile and Behavioral Deficits in Mouse Models of ASDs. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.033
[3] Nuria Domínguez-Iturza et al., (2019) A Light Touch on Sociability. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.022
[4] Decoding Touch. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/decoding-touch
[5] Drugs that calm ‘touch neurons’ may ease autism traits. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://www.spectrumnews.org/news/drugs-that-calm-touch-neurons-may-ease-autism-traits/
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