2018年核查中心組織開(kāi)展藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查、仿制藥一致性評價(jià)藥學(xué)、生產(chǎn)現場(chǎng)檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查、藥品GSP檢查及國際藥品GMP觀(guān)察檢查共計656項。

       按照國家局的工作部署，核查中心在藥品注冊司的直接領(lǐng)導和業(yè)務(wù)指導下根據《藥品注冊管理辦法》《藥品注冊現場(chǎng)核查管理規定》《關(guān)于調整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)《國家藥品監督管理局關(guān)于加強化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現場(chǎng)檢查工作的公告》（2018年第20號）等相關(guān)規定組織開(kāi)展藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查、有因檢查工作。

       一、檢查基本情況

       （一）國家局集中受理前的檢查任務(wù)及完成情況

       1、注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查和有因檢查

       2018年核查中心共收到143個(gè)國家局集中受理前藥品注冊相關(guān)檢查任務(wù)，其中121個(gè)來(lái)自藥審中心發(fā)起的批準上市前注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查任務(wù)，22個(gè)為注冊審評審批中提出的有因檢查任務(wù)。在本年度收到的121個(gè)批準上市前的注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查任務(wù)中，共收到企業(yè)申請檢查的91個(gè)，均按照時(shí)限要求安排現場(chǎng)檢查。

       2018年，核查中心共派出118個(gè)檢查組451人次對130個(gè)注冊申請進(jìn)行了現場(chǎng)檢查。其中106個(gè)為批準上市前的注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查品種，24個(gè)為有因檢查品種，其中，2個(gè)品種的檢查結論為不通過(guò)。

       近五年注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查任務(wù)數量

       2018年注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查任務(wù)較與三年前任務(wù)基本持平。其中有因檢查任務(wù)數量占所有任務(wù)量的15.4%，較往年有明顯增加，其中對藥學(xué)研制環(huán)節開(kāi)展有因檢查的任務(wù)數量呈明顯上升趨勢。

       2018年注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查劑型分布圖

       2018年注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查省份分布圖

       2、化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現場(chǎng)檢查

       為落實(shí)國家局2018年第20號公告要求，核查中心制定了《化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現場(chǎng)檢查工作程序》和檢查要求，開(kāi)發(fā)了信息化檢查業(yè)務(wù)支持系統，現場(chǎng)檢查工作有序開(kāi)展。

       自2018年12月3日藥審中心正式明確開(kāi)展檢查的品種以來(lái)，核查中心共收到58個(gè)品種（按受理號計）現場(chǎng)檢查任務(wù)。

       截至2019年2月14日，核查中心收到企業(yè)申請檢查17個(gè)，除有問(wèn)題需要征求審評部門(mén)意見(jiàn)的，均安排檢查。

       （二）國家局集中受理后的檢查任務(wù)及完成情況

       2018年度完成了對蘇州眾合生物醫藥科技有限公司申請生產(chǎn)的特瑞普利單抗注射液、蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司申請生產(chǎn)的注射用卡瑞利珠單抗、信達生物制藥（蘇州）有限公司申請生產(chǎn)的信迪利單抗注射液三個(gè)1類(lèi)生物制品創(chuàng )新藥的現場(chǎng)檢查。

       二、檢查情況分析

       1、創(chuàng )新藥

       2018年度，核查中心共對7個(gè)創(chuàng )新藥（8個(gè)品規）進(jìn)行了現場(chǎng)檢查。包括信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗注射液3個(gè)PD-1單抗品種，本維莫德、本維莫德乳膏、羅沙司他、羅沙司他膠囊等4個(gè)化藥品種。上述品種均為臨床急需藥品，屬于優(yōu)先審評品種。

       為鼓勵創(chuàng )新，加快創(chuàng )新藥上市，滿(mǎn)足公眾用藥需求，核查中心在收到申請后第一時(shí)間與申請人聯(lián)系，溝通檢查申請填報、動(dòng)態(tài)檢查批次要求、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)計劃安排等事項，組織專(zhuān)業(yè)團隊制定檢查方案，優(yōu)質(zhì)高效推進(jìn)現場(chǎng)檢查工作。組織過(guò)程中確保公平、公正原則。

       為了落實(shí)申請人的主體責任，進(jìn)一步加強對創(chuàng )新藥上市后的質(zhì)量安全風(fēng)險控制，核查中心專(zhuān)門(mén)制定了《創(chuàng )新藥注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查后溝通交流工作程序》，在檢查審核后，與創(chuàng )新藥注冊申請人、藥品審評專(zhuān)家進(jìn)行了風(fēng)險溝通交流，面對面深入交流檢查過(guò)程中發(fā)現的相關(guān)缺陷情況和風(fēng)險控制建議，明確要求藥品注冊申請人落實(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的主體責任，落實(shí)上市后持續合規要求。7個(gè)創(chuàng )新藥品種均實(shí)行了溝通，取得了良好收效。

       2、臨床急需品種檢查情況

       為保障市場(chǎng)供應，核查中心積極配合國家局的工作部署，認真落實(shí)臨床急需品種的現場(chǎng)檢查工作。2018年收到臨床急需品種四價(jià)流感裂解**的檢查任務(wù)，按照工作程序，在保證檢查質(zhì)量的前提下，加快推進(jìn)檢查工作，確保檢查結果科學(xué)支持臨床急需品種的審評審批

       3、有因檢查品種檢查情況

       2018年，核查中心共收到有因檢查任務(wù)22個(gè)，占所有任務(wù)的15.4%。其中18個(gè)為來(lái)自藥審中心的在審注冊申請的有因檢查任務(wù)，3個(gè)為來(lái)自藥審中心在審的集中受理后的檢查任務(wù)，1個(gè)來(lái)自國家局藥品注冊司的有因檢查任務(wù)，涉及16家企業(yè)。藥審中心商請對在審品種進(jìn)行有因檢查的18個(gè)任務(wù)中，商請審評與檢查同步進(jìn)行的有3個(gè)品種，因技術(shù)審評需要的8個(gè)品種，因投訴舉報對藥學(xué)研制環(huán)節開(kāi)展有因檢查的7個(gè)品種。

       4、上市許可持有人試點(diǎn)品種檢查情況

       2018年是藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的關(guān)鍵之年，核查中心對涉及上市許可持有人制度試點(diǎn)的8個(gè)品種進(jìn)行了調研性現場(chǎng)檢查，系統地總結藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗，為相關(guān)政策的制定奠定了實(shí)踐基礎。

       三、檢查中發(fā)現的主要問(wèn)題

       與2017年類(lèi)似，2018年現場(chǎng)檢查發(fā)現的主要問(wèn)題中，數據無(wú)法溯源、申報資料不真實(shí)等問(wèn)題不再是主要問(wèn)題。發(fā)現的主要問(wèn)題包括批量放大研究、驗證方面存在不足，對驗證過(guò)程中產(chǎn)生的偏差或OOS調查不充分，工藝驗證不充分，清潔驗證不科學(xué)等問(wèn)題。具體如下：

       1、樣品批量放大的研究驗證不充分

       部分企業(yè)對產(chǎn)品批量放大研究不足，對工藝驗證理解不夠，品種的工藝驗證方案設計不科學(xué)。在申報過(guò)程對產(chǎn)品批量進(jìn)行了放大，但未完成放大生產(chǎn)批量的工藝驗證。企業(yè)對現場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查批次進(jìn)行了放大，但沒(méi)有提供放大后的相關(guān)研究資料，難以判斷批量放大對產(chǎn)品質(zhì)量是否有影響。

       2、驗證中的偏差和OOS調查不充分

       部分企業(yè)對驗證過(guò)程中產(chǎn)生的偏差和OOS不能及時(shí)調查，或者調查不充分，不能找到根本原因，以評估其對驗證結論的影響。按照驗證方案的要求，對驗證過(guò)程中的取樣檢驗存在異常數據，不能引起足夠重視，后續再查找原因，十分困難。

       3、工藝驗證不充分

       個(gè)別品種驗證不充分，驗證數據尚不能支持該品種上市生產(chǎn)批量的關(guān)鍵工藝參數，未按要求對品種上市生產(chǎn)批量開(kāi)展進(jìn)一步的研究、驗證工作，并補充相應驗證數據。

       4、清潔驗證不科學(xué)，風(fēng)險評估流于形式

       部分企業(yè)在現場(chǎng)檢查時(shí)生產(chǎn)設備清潔驗證尚未完成，以往進(jìn)行的清潔驗證失敗后，沒(méi)有對生產(chǎn)設備重新進(jìn)行清潔驗證。未對生產(chǎn)設備清潔驗證失敗的原因進(jìn)行分析，清潔驗證方案不能確保清潔程序的有效性。

       部分品種清潔驗證風(fēng)險評估過(guò)于簡(jiǎn)單，未全面分析殘留物具體的溶解性、毒理數據等數據來(lái)進(jìn)行評估。擦拭取樣方法回收率驗證方案中擦拭取樣方法設計不合理。產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估沒(méi)有綜合考慮藥品的特性與預定用途等因素。