PARP（poly-ADP-ribosepolymerase）即多聚ADP核糖聚合酶，屬于一種關(guān)鍵的DNA修復酶，具有DNA損傷應答、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等作用。這一蛋白家族由17個(gè)成員組成，如PARP1、PARP2等。PARP抑制劑通過(guò)影響PARP的功能，進(jìn)而阻斷DNA修復過(guò)程，使同源重組修復缺陷的細胞死亡。
PARP抑制劑的作用機制簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是“合成致死”。PARP1能夠通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)的結合，催化多聚ADP核糖在蛋白質(zhì)底物的合成，從而募集更多的DNA修復蛋白到損傷位點(diǎn)，共同完成DNA損傷修復。PARP抑制劑能夠與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)結合，導致RAPR蛋白不能夠從DNA損傷位點(diǎn)脫落，導致DNA復制停滯。而細胞能夠通過(guò)激發(fā)同源重組修復（HRR）的方法來(lái)修復這種錯誤。BRCA1、BRCA2等在HRR中具有重要作用。
BRCA1或BRCA2基因突變的人在細胞修復DNA雙鏈損傷時(shí)存在缺陷，會(huì )導致HRR功能失常，增加患癌的風(fēng)險。PARP抑制劑能夠進(jìn)一步的干擾DNA損傷的修復。當細胞不能進(jìn)行自我修復時(shí)就會(huì )死亡。而正常細胞由于存在BRCA1或BRCA2基因，能夠通過(guò)HRR機制對PARP抑制劑造成的影響進(jìn)行修復，使得DNA損傷能夠正常修復，不會(huì )造成細胞死亡。因此，PARP抑制劑作為一種分子靶向腫瘤藥物，可以精準治療BRCA1和BRCA2基因突變的卵巢癌患者。
在另一項研究中發(fā)現PARP抑制劑除了破壞DNA的修復外，還會(huì )阻礙核糖體的形成，使癌細胞難以生長(cháng)。在PARP1缺失時(shí)，DDX21會(huì )從核仁泄露到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉錄。如果抑制PARP1功能，核仁中的DDX21也將滲漏到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉錄。所以預測PARP抑制劑還能用于除了BRCA基因突變以外的癌癥治療。
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