上世紀90年代末，從Steven Rosenberg實(shí)驗室博士后出站的康小強面臨險些找不到工作的窘境，這一結果他早有預感。從美國北得克薩斯大學(xué)獲得生物醫學(xué)博士學(xué)位后，康小強把全部精力投入腫瘤免疫治療研究。盡管4年9篇論文的成績(jì)證明了他研究能力卓越，但因為太多臨床失敗案例，腫瘤免疫治療在當時(shí)并不被公眾認可，從事這項研究的科研人員也不被重視。

       彼時(shí)，一家名為ImClone Systems（后被禮來(lái)制藥收購）生物科技公司的腫瘤**研究崗位缺人。盡管腫瘤**是原本就冷門(mén)的腫瘤免疫治療中非常冷門(mén)的細分領(lǐng)域，康小強博士仍然選擇加入ImClone Systems，以資深研發(fā)組長(cháng)的身份從靶點(diǎn)篩選做起，遍歷成藥性研究、優(yōu)化、動(dòng)物實(shí)驗，一直將公司首款黑色素瘤**推進(jìn)到臨床試驗I期。

       多年后回頭看，作為腫瘤免疫治療最資深的一批研究人員，康小強不可謂幸運，他在ImClone Systems的腫瘤**項目終因市場(chǎng)前景不看好而被停掉。但康小強也很幸運，他20多年前做腫瘤**開(kāi)發(fā)的第一個(gè)適應癥，正是后來(lái)被證實(shí)對于PD-1靶點(diǎn)具有特異性療效的黑色素瘤，而被PD-1點(diǎn)燃的單抗熱甚至將腫瘤免疫治療整體向前推進(jìn)了一步。

       談及早年經(jīng)歷，康博士一直向動(dòng)脈網(wǎng)記者強調兩件事。第一，他發(fā)自?xún)刃南矏?ài)做腫瘤免疫治療研究，并相信后者是腫瘤治愈最有可能性的路徑；第二，那些年圍繞腫瘤免疫治療做過(guò)或遠或近的研究，練就了他強大的實(shí)踐能力。

       “我先后接觸了十來(lái)個(gè)靶點(diǎn)，將兩個(gè)單抗和一個(gè)腫瘤**推進(jìn)到I期臨床試驗，這是非常關(guān)鍵的經(jīng)歷。”至于腫瘤免疫藥物上市是否與他直接相關(guān)，并不重要。畢竟在康小康看來(lái)，即便是已經(jīng)有多款藥物陸續獲批上市的PD-1單抗，也亟待優(yōu)化。在腫瘤免疫治療的可行性被臨床證實(shí)后，如何改進(jìn)路徑和細節，讓更多腫瘤患者受益，是研究人員的首要任務(wù)，也是康小強和他的搭檔賴(lài)壽鵬博士正在做的事。

       從頭自主研發(fā)的“勞模”新藥公司

       2014年，康小強和賴(lài)壽鵬在南京創(chuàng )辦維立志博生物科技有限公司。兩人曾在博士后工作站共事過(guò)年，他們的老師Steven Rosenberg博士是美國腫瘤免疫治療界泰斗級人物。2017年10月，史上第二款獲得FDA批準上市的CAR-T細胞療法即出自Rosenberg博士之手。2018年，美國醫學(xué)科學(xué)獎奧爾巴尼醫學(xué)中心“醫學(xué)和生物醫學(xué)研究獎”向包括Rosenberg博士在內的3位研究人員頒獎，表彰他們在免疫系統研究領(lǐng)域做出的杰出貢獻。

       與康小強擅長(cháng)抗體藥物開(kāi)發(fā)和臨床前研究不同，賴(lài)壽鵬更側重藥物商業(yè)化，長(cháng)期從事生物藥生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、GMP生產(chǎn)設施及項目管理，兩人聯(lián)手正好打通腫瘤免疫治療開(kāi)發(fā)的各個(gè)關(guān)節?？敌姼嬖V動(dòng)脈網(wǎng)，維立志博專(zhuān)注創(chuàng )新型抗體藥和融合蛋白藥研發(fā)，聚焦癌癥免疫治療新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，已經(jīng)建立起十多個(gè)在研管線(xiàn)，包括免疫治療、靶向治療和雙特異性抗體。今后幾年將厚積薄發(fā)，每年將有1-2個(gè)IND申報。

       維立志博在研管線(xiàn)

       以L(fǎng)ag-3蛋白為靶點(diǎn)的抗體新藥LBL-007是維立志博在研管線(xiàn)中進(jìn)展最快的項目。據康小強介紹，維立志博已經(jīng)為L(cháng)BL-007提交了Lag-3蛋白靶點(diǎn)抗體藥物的臨床試驗申請（IND），已經(jīng)CDE評審，即將開(kāi)啟一期臨床試驗。

       Lag-3蛋白有助于提高T細胞對腫瘤的活性，并能抑制其他可能阻礙T細胞攻擊腫瘤細胞的T細胞活性。早在2017年，百時(shí)美施貴寶（BMS）就開(kāi)始嘗試Lag-3蛋白與自家PD-1藥物Opdivo聯(lián)合用藥方案，前者的臨床研究表明，對于Lag-3陽(yáng)性患者，Opdivo反應率提高了3倍

       2017年9月，BMS在歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上公布對未接受免疫療法反應或對免疫療法產(chǎn)生抗藥性的黑素瘤患者進(jìn)行第1 / 2a期臨床試驗研究數據。結果顯示，Lag-3表達超過(guò)量1%的三線(xiàn)治療患者中，有18％對Lag-3/PD-1聯(lián)合療法有反應，而LAG-3表達量小于1％的前述患者中，僅5%響應了聯(lián)合療法。

       康小強表示，由于現有的腫瘤免疫療法在患者中的響應率很低，多種生物標記物和靶點(diǎn)聯(lián)用已經(jīng)成為主流的研究方向，維立志博在LBL-007的研發(fā)中正是采用了這種做法，Lag-3與PD-1兩個(gè)靶點(diǎn)形成互補，作用于PD-1耐藥或者無(wú)效患者。

       數據顯示，在存在腫瘤浸潤T細胞的患者中PD-1/PD-L1抗體藥物有效率約20%，而治療有效患者中20%~30%會(huì )在用藥2年左右后產(chǎn)生耐藥性。此外，對于不存在腫瘤浸潤T細胞的患者，PD-1/PD-L1抗體的療效非常差。“對PD-(L)1抗體無(wú)效或耐藥的超過(guò)80%患者需要更新的免疫治療方案。”這也是維立志博LBL-007管線(xiàn)的切入點(diǎn)。

       據康小強透露，由于選擇了與BMS的Lag-3/PD-1治療方案不同的抗原位點(diǎn)，LBL-007在動(dòng)物實(shí)驗中取得了優(yōu)于BMS數據的效果。

       成立至今，維立志博已經(jīng)完成三輪融資，除了將LBL-007推進(jìn)到IND階段外，另有四個(gè)在研項目已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究，對于一個(gè)成立僅5年的新藥企業(yè)而言，這是一份速度足夠快的成績(jì)單。今年5月，維立志博通過(guò)獨家許可協(xié)議將一款自主研發(fā)的腫瘤免疫單抗及融合蛋白分子的開(kāi)發(fā)權利轉讓給一家名為Pneuma Respiratory的美國公司，動(dòng)脈網(wǎng)曾對此進(jìn)行報道。在過(guò)往多年的新藥市場(chǎng)上，中國制藥企業(yè)通常只作為專(zhuān)利受讓方，維立志博此番License-out在業(yè)界引發(fā)了不小的關(guān)注。

       康小強戲稱(chēng)維立志博為勞模型企業(yè)，“我們所有的項目都是自主完成前期開(kāi)發(fā)”。“勞模”的背后其實(shí)是康小強關(guān)于現階段做項目引進(jìn)的性?xún)r(jià)比考慮，一方面，做項目引進(jìn)需要大量資金會(huì )大大增加維立志博現金流的壓力；另一方面，引進(jìn)項目后，需要花費近8個(gè)月時(shí)間做驗證，“這個(gè)時(shí)間足夠我們自主研發(fā)。”

       療效和受益人群持續迭代的PD-1單抗2.0

       在康小強看來(lái)，單抗藥物近年來(lái)進(jìn)展非?？?，相比維立志博入局之初，甚至已經(jīng)完成了數次迭代。這其中離不開(kāi)研發(fā)泡沫的貢獻，作為腫瘤免疫治療界“老兵”，康小強能更理性地看到PD-1眼下受到的過(guò)度追捧，“研發(fā)泡沫固然會(huì )造成大量的資源浪費，但從泡沫到理性回歸的過(guò)程會(huì )切實(shí)推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步，用好了，這就是腫瘤免疫治療難得的機會(huì )。”

       不過(guò)，腫瘤免疫治療必須繞過(guò)同質(zhì)性強、跟風(fēng)多、原創(chuàng )少的坑。實(shí)際上，無(wú)論是腫瘤微環(huán)境還是腫瘤免疫，都存在非常復雜的機制，單個(gè)抗體根本不可能解決所有問(wèn)題，需要與其他治療方法合用，“雙抗，甚至三抗從去年開(kāi)始熱起來(lái)，就證明了這一點(diǎn)。” 康小強相信，雙抗、或者單抗與雙抗聯(lián)用，腫瘤微環(huán)境調節能夠將腫瘤免疫治療帶上新的臺階。

       因此，在抗體研發(fā)策略選擇上，康小強為維立志博明確了三條主線(xiàn)：第一，和PD-1互補的抗體，主要針對對PD-1抗體無(wú)反應和耐藥的病人；第二，PD-1 2.0，即同時(shí)抑制PD-1和腫瘤微環(huán)境；第三，針對沒(méi)有抗腫瘤T細胞的抗體。

       康小強告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在商業(yè)化策略的選擇上，維立志博會(huì )自主將項目推動(dòng)到臨床I期，隨后尋求合作伙伴，共同完成II期、III期臨床試驗。尋找合適的研發(fā)合作伙伴，需要務(wù)實(shí)的國際視野，為此，維立志博在美國成立了科學(xué)醫學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )，為公司臨床試驗方案和及下一代腫瘤免疫治療抗體新藥研發(fā)管線(xiàn)提供建議。

       今年，維立志博將啟動(dòng)了新一輪2億左右融資，資金將主要用于Lag-3靶點(diǎn)的II期臨床試驗，二個(gè)抗體的臨床I期和管線(xiàn)。