2018年7月27日是我國制藥行業(yè)里程碑的一天，被詬病已久的臨床試驗“審批制”正式被“默許制”取代。此前，制藥企業(yè)要進(jìn)行臨床試驗，必須提交申請并獲得監管機構審批通過(guò)，而大量的臨床申請受理號積壓造成僅獲得臨床批件就需要耗時(shí)一年至數年時(shí)間，嚴重影響了企業(yè)研發(fā)創(chuàng )新的積極性。
而根據最新的政策規定，在我國申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費之日起60日內，申請人未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見(jiàn)的，即可按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗。這樣以來(lái)，醫藥企業(yè)開(kāi)展臨床試驗之前的等待時(shí)間從之前的漫長(cháng)不可預期變得明確可控，大大提高了企業(yè)的積極性。
2018年11月5日，CDE網(wǎng)站上的新欄目“臨床試驗默示許可公示”給出了首批被默示許可開(kāi)展臨床試驗的8個(gè)受理號，代表了“臨床試驗默許制”這一政策正式實(shí)施。2018年12月4日，CDE將這一新欄目更名為“臨床試驗通知書(shū)查詢(xún)”，方便大家查詢(xún)已獲得許可通知書(shū)的品種基本信息。
從2018/7/27國家藥監局宣布啟動(dòng)臨床試驗“默許制”至今，剛好1年左右的時(shí)間。這一政策的落地情況如何？默示許可臨床試驗的受理號都是在60日內完成審結的嗎？國產(chǎn)和進(jìn)口臨床申請的許可時(shí)間有差別嗎？帶著(zhù)這些問(wèn)題，我們在臨床試驗“默許制”啟動(dòng)1周年之際，幫大家整體回顧總結一下。
默許制下CDE審評效率飆升
從2018/11/5公布第一批默示許可藥品清單到2019/8/8，CDE一共公布了892條被默示許可的臨床申請受理號。其中有部分受理號是在“默許制”實(shí)施前就提交CDE承辦的，這些受理號的審批過(guò)程處于政策過(guò)渡期，審評周期較長(cháng)，不能真實(shí)反映“默許制”下的CDE審評效率，做剔除處理。
因此，我們以2018/11/5為界線(xiàn)，統計這個(gè)時(shí)間之后新申請并獲得默許的臨床申請受理號，共計552個(gè)。審評周期定義為工作日（不包括周六日），全文均按照“許可日期-承辦日期”并調用Excel日期函數Networkdays計算，不再另行說(shuō)明。
一、基本兌現60個(gè)工作日時(shí)限承諾
由下圖1-2可以發(fā)現，自從2018年11月5日默許制正式實(shí)施后，新提交的臨床申請獲得默示許可的審評周期主要集中在40-60日之間。獲得默示許可的平均速度逐漸加快，并穩定地落到了60個(gè)工作日以?xún)?。比如今?月遞交的臨床申請，平均不到40個(gè)工作日就獲得了默示許可。
圖1 默許臨床藥品的審評周期分布（按受理號計）
圖2默許臨床藥品的平均審評周期（工作日）
需要指明的是，此處統計的數據僅僅是CDE公布的獲得默示許可的品種，同期還有很多提交了臨床申請，但是超過(guò)60個(gè)工作日仍尚未審結的藥品。
換句話(huà)說(shuō)，凡是臨床申請資料達標能夠被默許的藥品，CDE的審結速度是逐漸加快并靠攏穩定在60個(gè)工作日內的，甚至不一定用滿(mǎn)60個(gè)工作日，這體現了CDE更高的工作效率。但對于所有的臨床申請，CDE尚不能完全按照政策做到60個(gè)工作日內給出“Yes（默許）”或“No（給出否定或質(zhì)疑意見(jiàn)）”的結論。
二、臨床默許運轉體系日漸成熟
隨著(zhù)時(shí)間的推進(jìn)，臨床試驗默許制的運轉體系越來(lái)越成熟，效率越來(lái)越高。不僅是平均默許速度達到了60個(gè)工作日的標準，幾乎所有受理號都逐漸落在60個(gè)工作日內。下圖3可以發(fā)現，2019年6月提交的臨床申請，被默許周期最長(cháng)的也只有44個(gè)工作日。顯然，臨床試驗批件已經(jīng)不再是企業(yè)推進(jìn)藥品開(kāi)發(fā)的卡脖子因素了。
圖3默許臨床藥品審評周期的值（工作日）
三、進(jìn)口藥品的默許速度快于國產(chǎn)藥品
平均默許速度上，進(jìn)口藥品比國產(chǎn)藥品快得不多。但是從個(gè)例來(lái)看，進(jìn)口藥品的默許速度要比國產(chǎn)藥品快很多，羅氏阿替利珠單抗注射液用于非小細胞肺癌（NSCLC）患者輔助治療的臨床申請（JYSB1900072）甚至只用了9天就獲得了許可。
圖4默許臨床藥品審評周期的最小值（工作日）
進(jìn)口藥品臨床申請的默許速度整體快于國產(chǎn)藥品，很可能是因為國產(chǎn)藥品臨床申請的資料質(zhì)量不如進(jìn)口藥品，更容易存在缺陷或風(fēng)險，需要CDE花費更大資源與溝通或者審評。
臨床申請審評超時(shí)仍常見(jiàn)
對于臨床申請獲得默許的藥品，CDE的審結速度是越來(lái)越快，已經(jīng)達到60個(gè)工作日審結的標準。但是，臨床默許制實(shí)施之后，仍有一些臨床申請未能按時(shí)審結，這些的受理號整體情況如何呢？
我們仍以2018/11/5的承辦日期為界線(xiàn)，從所有處于在審評的臨床申請受理號中剔除承辦日期在60個(gè)工作日內（承辦日期晚于2019/5/21）的受理號，剔除無(wú)法分辨的補充申請類(lèi)受理號。統計發(fā)現，2018/11/5-2019/5/21期間申請臨床的受理號中，有98個(gè)超過(guò)60個(gè)工作日審結時(shí)限。具體月度分布如下：
圖5 默許制實(shí)施后未按時(shí)審結的受理號數量
如果想整體觀(guān)察一下默許制下的CDE審評效率，我們可以把上述98個(gè)未審結的受理號全部假設為2019/8/8審結，然后和已經(jīng)獲得默示許可的552個(gè)受理號合并在一起統計。從圖6可以發(fā)現，CDE對全部臨床申請的整體審評速度是在加快的，逐漸向60個(gè)工作日靠近。不過(guò)超時(shí)限的受理號中，國產(chǎn)藥品要遠比進(jìn)口藥品嚴重。
圖6 默許制實(shí)施后全部申請的審評周期
我們也可以把時(shí)間維度拉長(cháng)，關(guān)注一下在“默許制”正式實(shí)施（2018/11/5）之前就申請臨床但目前仍未審結的受理號，發(fā)現仍有343個(gè)臨床申請受理號未審結，遠超60個(gè)工作日的時(shí)限。這些“滯留”受理號的具體月度分布如下：
結語(yǔ)
“臨床試驗默許制”在國內啟動(dòng)1周年，較好解決了臨床申請審批積壓的問(wèn)題，藥企最快可以在遞交材料10個(gè)工作日就被許可開(kāi)展臨床試驗，這在之前是不可想象的。臨床試驗不再是企業(yè)研發(fā)的卡脖子因素。
同時(shí)我們也要關(guān)注“臨床試驗默許制”下的公平性問(wèn)題。理論上，默許制實(shí)施之前提交的受理號應該按照這一政策被盡快審結，不管審批結論為“是”還是“否”。但是實(shí)際情況卻有這么一種可能性，同靶點(diǎn)品種或存在明顯競爭關(guān)系的品種，一些較晚申請的受理號可以借助“默許制”更快的開(kāi)展臨床試驗，一些較早（特別是默許制實(shí)施前）提交的受理號還可能在等待審批。此外，在超時(shí)限未能獲批臨床的受理號中還有13個(gè)走“特殊審批”通道的國產(chǎn)1類(lèi)新藥，這個(gè)問(wèn)題更是應該得到解決。
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