阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認知功能的進(jìn)行性惡化。關(guān)于阿爾茨海默癥的致病理論存在多個(gè)假說(shuō)，當下主流的包括遺傳因素致病假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白假說(shuō)、tau 蛋白假說(shuō)。
其中，關(guān)于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的實(shí)驗證據不斷增加。所謂β-淀粉樣蛋白假說(shuō)，即已經(jīng)出現臨床癥狀的阿爾茨海默癥患者的大腦中含有大量的β-淀粉樣蛋白（即斑塊）沉積。目前治療方法大都側重于清除斑塊，但迄今為止，這些嘗試收效甚微。究其緣由，研究人員認為，是因為沒(méi)有很好地理解其潛在的病理機制。
近日，來(lái)自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的一個(gè)團隊找到了阿爾茨海默癥患者學(xué)習和記憶受損線(xiàn)索——興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸導致的神經(jīng)元“過(guò)度活躍”。相關(guān)研究結果發(fā)表在《Science》雜志上。值得關(guān)注的是，這是首個(gè)揭示阿爾茨海默癥早期細胞功能障礙機制的研究。
TUM的神經(jīng)科學(xué)高級教授A(yíng)rthur Konnerth解釋說(shuō)，及早發(fā)現和治療阿爾茨海默癥至關(guān)重要。過(guò)渡活躍的神經(jīng)元發(fā)生在非常早期的階段——遠在患者出現失憶之前，因此，我們把目光聚焦于此。由于神經(jīng)元病理性過(guò)度激活，大腦中連接的神經(jīng)元不斷接收錯誤信號，導致信號處理能力受損。
谷氨酸是“關(guān)鍵”
我們知道，神經(jīng)元使用一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)來(lái)相互交流。而谷氨酸正是這些化學(xué)物質(zhì)中最重要的一種，它可以激活連接的神經(jīng)元。具體來(lái)說(shuō)，谷氨酸在兩個(gè)神經(jīng)元之間的連接位點(diǎn)（突觸）釋放，然后從那里快速移除谷氨酸分子以允許下一個(gè)信號的傳輸。這個(gè)過(guò)程一方面是通過(guò)泵分子主動(dòng)發(fā)生，另一方面通過(guò)谷氨酸沿著(zhù)膜的簡(jiǎn)單輸送被動(dòng)地發(fā)生。
海馬體中的神經(jīng)元，一個(gè)用于學(xué)習和記憶的大腦區域，在阿爾茨海默癥的早期階段已經(jīng)受損。圖片來(lái)源：TUM
研究人員發(fā)現，在過(guò)度活躍的神經(jīng)元的突觸間隙中，谷氨酸濃度較高且持續時(shí)間過(guò)長(cháng)。這背后就是β-淀粉樣蛋白分子在“作祟”，它阻止谷氨酸從突觸間隙轉運出去。研究小組還使用患者樣本中的β-淀粉樣蛋白分子和各種小鼠模型測試了這一機制，都獲得了相似的結果。
早期治療策略的啟示
研究小組還發(fā)現，神經(jīng)遞質(zhì)阻滯是由β-淀粉樣蛋白的早期可溶性形式介導的，而不是由斑塊介導的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式（單聚體）出現，然后聚集成雙分子形式(雙聚體)和更大的鏈，最終形成斑塊。這也解釋了為何許多以β-淀粉樣蛋白假說(shuō)為依據的藥物都收效甚微，因為這些藥物大多在患者“已經(jīng)出現輕微癥狀”的時(shí)候使用，其實(shí)這時(shí)已經(jīng)晚了。此外，研究人員還根據該研究成果提出了一個(gè)阿爾茨海默病的疾病模型。
總結來(lái)說(shuō)，Konnerth與他的博士生Benedikt Zott和整個(gè)研究團隊一起，成功地確定了阿爾茨海默癥患者大腦早期紊亂的原因和觸發(fā)因素。這一發(fā)現可能為新的治療方法開(kāi)辟了道路。
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