1975年冬，美國舊金山，28歲的Robert A. Swanson先生蝸居在一個(gè)破舊公寓里。他本是麻省理工學(xué)院（MIT）的高材生，主修化工，從事風(fēng)險投資，只不過(guò)幸運女神并沒(méi)有垂青于他——真相是，此前他投資的所有項目幾乎都失敗了！伴隨事業(yè)受挫而來(lái)的是他丟了飯碗，一日三餐基本靠三明治果腹。雖然窮困潦倒，但Swanson對新技術(shù)卻有著(zhù)一種天生的敏銳，尤其是對誕生沒(méi)多久的重組DNA技術(shù)，憑借直覺(jué)，他十分看好這一技術(shù)的市場(chǎng)應用前景。于是，他硬著(zhù)頭皮打電話(huà)約見(jiàn)重組DNA技術(shù)的發(fā)明者之一、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Herbert W. Boyer博士。盡管有點(diǎn)不耐煩，Boyer博士還是答應給這個(gè)年輕人一點(diǎn)時(shí)間聊一聊?；蛟S兩人都沒(méi)想到，這次原定在實(shí)驗室進(jìn)行的10分鐘的簡(jiǎn)短會(huì )晤，很快變成了在酒吧里好幾個(gè)鐘頭的促膝長(cháng)談。而此次會(huì )晤的結果，促成了二人在1976年，每人掏出500美元注冊了一家生物技術(shù)公司，這家公司的名字是——基因泰克（Genentech）。

       敏銳的市場(chǎng)分析加上精深的專(zhuān)業(yè)技能，推動(dòng)基因泰克在隨后的歲月里不斷開(kāi)疆破土，Michael Varney博士的基因泰克生涯正是這一波瀾壯闊盛景的見(jiàn)證。Varney博士曾在加州理工學(xué)院（Caltech）獲得有機化學(xué)博士學(xué)位，2005年，他履新基因泰克并負責打造一條小分子“業(yè)務(wù)鏈”——在很多人眼里，彼時(shí)基因泰克不過(guò)是一個(gè)“抗體車(chē)間”。古語(yǔ)有云，“士別三日，即更刮目相待”，如今基因泰克已邁入全球頂尖生物技術(shù)公司之列，而Varney博士也成為負責研究與早期開(kāi)發(fā)的執行副總裁，所打理的研發(fā)管線(xiàn)既包括傳統的小分子藥物和抗體藥物，也有像抗體偶聯(lián)藥物、反義寡核苷酸、個(gè)體化癌癥**這類(lèi)“不那么傳統”的藥物。

       破解“好靶標稀缺”危機

       從《復仇者聯(lián)盟4》中的方舟反應爐到《流浪地球》中的軌道發(fā)動(dòng)機，從《碟中諜4》中的智能眼鏡再到《超能陸戰隊》中的醫療機器人“大白”，對于科幻電影的導演和編劇們來(lái)說(shuō)，人類(lèi)是充滿(mǎn)創(chuàng )造性想法的靈感源泉，這些超現實(shí)的“黑科技”，便是他們關(guān)于未來(lái)的暢想，其中很多，正在成為現實(shí)。

       對于基因泰克來(lái)說(shuō)，前瞻性是其成功的秘籍之一。如今，Varney博士和他率領(lǐng)下的研究團隊對于未來(lái)會(huì )有怎樣的暢想？實(shí)際上，在過(guò)去的一年里，Varney博士等人反復思考的一個(gè)問(wèn)題便是：從現在看未來(lái)，5年后的研發(fā)將會(huì )呈現怎樣一幅景象？在Varney博士看來(lái)，結論之一便是：藥物的分子模式將會(huì )復雜得多。“展望2025，我相信，藥物模式（modality）將會(huì )更加多樣，遠非今日可比。”Varney博士這樣說(shuō)道。

       這是一種必要的進(jìn)化，因為那些在科學(xué)家看來(lái)，正確靶向就能夠改變疾病進(jìn)程的“好靶標”將越來(lái)越少。Varney博士說(shuō)：“最糟糕的情況是，某個(gè)生物學(xué)家花了3年時(shí)間找出一個(gè)靶標，而藥物開(kāi)發(fā)人員卻給出了這樣的回應，‘嘿，它很不錯，但我們找不到任何靶向它的先導化合物。’”基因泰克在“傾盡全力”，（通過(guò)拓寬靶向靶標的途徑），不讓這種情況發(fā)生。

       如何破解這道難題？基因泰克給出了一個(gè)關(guān)鍵詞——創(chuàng )新。2015年，當Varney博士接過(guò)基因泰克研發(fā)部門(mén)“帥印”之時(shí)，他就不斷地向團隊灌輸創(chuàng )新的理念，鼓勵他們挑戰最艱深的科學(xué)問(wèn)題。Varney博士認為，要創(chuàng )新，企業(yè)文化非常重要。在基因泰克，搞研究不需要循規蹈矩，研究人員可以大膽著(zhù)手做自己感興趣的事，“想要創(chuàng )新，你必須讓研究人員自由地去探索，而非以結果為導向，不斷地施壓，因為想要把事情弄清楚，時(shí)間往往是必需品。”

       在基因泰克的眼里，破解“好靶標稀缺”危機的鑰匙，很有可能就藏在“創(chuàng )新”里。

       撥開(kāi)神經(jīng)科學(xué)“迷霧”

       眾所周知，人體構造是如此復雜，常常令研究人員一籌莫展，尤其是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，因為存在太多的未解之謎，被不少藥企視為“禁區”。然而，基因泰克堅持了下來(lái)，在他看來(lái)，想要“撥開(kāi)迷霧見(jiàn)晴天”，那些非常規、甚至匪夷所思的想法有時(shí)是必須的。

       Varney博士指出，科技的進(jìn)步促使研究人員能夠從整體意義上考慮神經(jīng)退行性疾病。例如，科學(xué)家們現在認識到——阿爾茨海默?。ˋD）和肌萎縮側索硬化（ALS）是沿著(zhù)相似的生物學(xué)途徑進(jìn)展。這就為嘗試新的干預措施創(chuàng )造了機會(huì )。事實(shí)上，基因泰克正在研究免疫系統對神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的影響，希望能夠改變免疫細胞，使它們要么更有幫助，要么停止破壞神經(jīng)系統。

       還有一個(gè)研究重點(diǎn)（也是難點(diǎn)）是血腦屏障。血腦屏障保護著(zhù)最重要的人體器官免受病原體的侵襲，不幸的是，凡事有利必有弊，這道屏障同時(shí)也阻擋了很多小分子藥物以及幾乎所有的抗體?；蛱┛说囊粋€(gè)團隊如今正埋頭研究如何“暗渡陳倉”，讓藥物能夠神不知鬼不覺(jué)地穿越這道“生死線(xiàn)”。

       除了傳統藥物，基因泰克也在尋找其他對付神經(jīng)退行性疾病的方法。在自然界，很多生物都有著(zhù)自己獨特的生存技能，比如說(shuō)海星的“再生術(shù)”，海星的觸手受損后，都能夠自然再生。隨著(zhù)人們對如何操控細胞譜系以及特定細胞類(lèi)型或細胞群越發(fā)得心應手，Varney博士提出了一種大膽設想：能否發(fā)明這樣一種藥物，它不是簡(jiǎn)單地減緩認知功能的退行速度，而是促使相關(guān)組織再生？這種想法看似荒謬，但卻散發(fā)著(zhù)誘人的魅力。Varney博士承認，在神經(jīng)退行性疾病及其他領(lǐng)域開(kāi)發(fā)“再生藥物”，是基因泰克的興趣點(diǎn)之一。

       當藥物研發(fā)遇上人工智能

       20世紀四五十年代，英國數學(xué)家、邏輯學(xué)家圖靈（Alan Mathison Turing）描繪了現今成為人工智能核心的許多概念。此后，人工智能在全球掀起了一波又一波的熱潮。令人頗有幾分意外的是，盡管Varney博士對藥物發(fā)現的思索往往給人以天方夜譚之感，但在這個(gè)被大眾普遍看好的領(lǐng)域，他卻顯得有幾分“保守”。就在不久前，Varney博士驚訝地發(fā)現，一名記者在推特（Twitter）上發(fā)表了他的評論后，他似乎被卷入了一場(chǎng)小型社交媒體風(fēng)暴。

       直到今天，提起這件事時(shí)Varney博士仍然耿耿于懷。他略有幾分懊惱地表示，實(shí)際上，他的評論被誤解了——他不是在批評人工智能本身，而是不希望對人工智能進(jìn)行過(guò)度炒作。他關(guān)心的是：人工智能現在能做什么，又不能做什么。

       事實(shí)上，利用機器學(xué)習來(lái)支持藥物開(kāi)發(fā)，始終是基因泰克的努力方向，一個(gè)代表性例子便是與GNS Healthcare公司合作，利用其AI系統開(kāi)發(fā)癌癥治療藥物。在這位研發(fā)領(lǐng)頭人看來(lái)，盡管近期人工智能有望在幾個(gè)特定領(lǐng)域產(chǎn)生影響，但該技術(shù)仍處于成長(cháng)階段，其中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題便是，“你如何開(kāi)發(fā)出這樣一種人工智能工具（或其他預測工具），它所做的，不僅僅是告訴你已知的東西？”

       Varney博士指出，利用人工智能可以找到小分子抑制劑。有經(jīng)驗的藥物化學(xué)家知道，當他們能夠探索各種各樣的化學(xué)骨架時(shí)，他們更可能發(fā)現一種能夠安全有效地“封鎖”靶標的分子。然而，目前人工智能只能篩選出那些能夠與靶標活性位點(diǎn)配位的分子，而非那些跳出既往經(jīng)驗的全新分子。換句話(huà)說(shuō)，想要“教育”計算機提供非傳統意義上的新結構，仍然任重道遠。

       Varney博士認為，就目前來(lái)看，人工智能更有可能提高效率的地方是：對化學(xué)家設計的分子進(jìn)行“審核”。例如，我們已經(jīng)掌握了大量數據來(lái)解釋現有的藥物是如何在體內分解的，因此，利用這些信息，計算機很快就能預測一種新的小分子在人體內會(huì )如何代謝。他還表示，人工智能在分子合成路徑上也將會(huì )有所建樹(shù)。從長(cháng)遠來(lái)看，人工智能的目標是：打造某種工具，將形形色 色的分子歸好類(lèi)；同時(shí)建立抗體數據庫，將抗體序列與物理性質(zhì)聯(lián)系起來(lái)。

       隨著(zhù)計算機技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因泰克的“藥物獵人”將繼續運用他們數十年的經(jīng)驗去發(fā)現新型藥物。“構建分子可能會(huì )比以往任何時(shí)刻都更有價(jià)值。”Varney博士如是說(shuō)。

       后記

       什么是未來(lái)？一位詩(shī)人說(shuō)：“未來(lái)就是你在茫茫大海的這一邊，心中充滿(mǎn)了好奇，飛向海的那一邊。”藥物發(fā)現的未來(lái)是什么？或許沒(méi)有人能給出標準答案。盡管如此，帶著(zhù)未知、不解和對人類(lèi)健康的美好憧憬，基因泰克和它的同伴們勇敢且執著(zhù)地飛向海的另一邊！